乙型肝炎病毒高载量孕妇总胆汁酸升高对妊娠结局的影响

邓红梅，刘晶华，刘 敏，张晓红，盛敏敏

(复旦大学附属上海市公共卫生临床中心,上海201508)

乙型病毒性肝炎是目前我国传染病中发病率较高的一种疾病，是孕妇并发的最常见的合并症之一，HBV感染的孕妇中肝内胆汁淤积的发生率明显高于非HBV感染的孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的发生率[1]。ICP主要诊断依据是总胆汁酸(TBA)水平的升高，ICP对于孕妇本身并无明显危害，但对胎儿危害巨大，容易引发早产、羊水污染、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息甚至是突然死亡的不良妊娠结局[2,3]。本研究旨在探讨乙肝病毒高载量孕妇妊娠期TBA升高对妊娠结局的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象研究对象为2016年-2019年在上海市公共卫生临床中心分娩的高乙肝病毒载量妊娠妇女。入选 标准：(1)年龄20-40岁；(2)妊娠期ALT正常或低水平升高，即ALT小于80 U/L，TBA小于10 μmol/L；(3)HBV脱氧核糖核酸(HBV DNA)≥2×106IU/ml；(4)无抗病毒治疗史；(5)无其他可能会影响妊娠结局或影响TBA代谢的急慢性疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺疾病、胆囊炎等疾病，无其他病毒性肝炎,如甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等等；影像学上排除肝硬化、肝癌；无药物性/酒精性肝炎及自身免疫性肝炎。无其他恶性肿瘤术后，需长期服药者。(6)无乙醇或药物依赖性及严重的精神、智力障碍。

1.2 资料收集收集符合要求患者的临床资料，包括年龄、血清HBV DNA载量、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、ALT和TBA及妊娠结局(羊水过少、胎儿窘迫、新生儿窒息、早产、胎膜早破)等数据。

1.3 实验室检查HBV DNA采用实时荧光定量PCR法(上海科华生 物有限公司的PCR扩增试剂盒)检测，最低检测下限为500拷贝/ml。肝功能、肾功能采用全自动生化分板仪Hitach 7600.020，ALT正常值为0-40 U/L。TBA正常值为0-10 μmol/L。

1.4 治疗及检测措施TBA升高后予熊去氧胆酸软胶囊+丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗至少1周以上。分别在孕期每个月至少1次肝功能检测，产前48 h内肝功能检查。

1.5 评估指标主要对以下指标进行评价，羊水过少：羊水量小于300 ml。

胎膜早破：临产前胎膜破裂；胎儿窘迫：孕期胎动≤3次/1 h，胎心率≤110次/min或≥160次/min，且无负荷试验(Non-stress test，NST)阴性；产时胎心率≤110次/min或≥160次/min;缩宫素激惹试验(oxytocin challenge test，CST) 出现频繁发生的晚期减速，重度变异减速及延迟减速；早产：分娩时孕周小于37周；新生儿窒息：Apgar评分出生后1分钟评分小于等于7分。

1.6 统计学方法一般资料采用描述性分析，计量资料用中位数和四分位数间距表示。计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05认为差异有统计学意义。统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行。

2 结果

2.1 一般资料本研究共收集病例236例。TBA升高组62例，TBA正常组174例，两组孕妇平均年龄、孕产次、HBV-DNA定量及ALT的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组孕妇一般资料的比较

P>0.05无统计学意义。

2.2两组羊水过少、胎膜早破、胎儿窘迫、新生儿窒息、早产儿、胎儿畸形的发生率比较结果无统计学差异，P>0.05，无死胎、死产等严重不良事件。

表2 两组妊娠结局及不良事件的比较

3 讨论

目前比较一致的观点认为TBA水平与围产结局密切相关[4]，有研究表明TBA≥100 μmol/L时围产儿死亡风险明显增加[5]，因此临床上对于妊娠期TBA升高的检验结果尤为重视。

乙肝病毒感染妇女在妊娠期比健康孕妇更容易发生肝内胆汁淤积症[4]，已有研究报道，乙肝表面抗原阳性和妊娠期肝内胆汁淤积相关[6,7]。实验室检查表现为TBA升高大于10 μmol/L，检验结果与单纯的ICP相似，但二者发生机制并不同。乙肝患者妊娠期TBA升高发生原因：1)HBV感染肝细胞，导致肝细胞摄取血中的胆汁酸能力下降，合成、排泄胆汁的能力下降[8]； 2)妊娠期肝脏内细胞受激素水平影响变得肥大，加上肝细胞坏死，明显挤压肝内胆管及胆小管，阻碍了其运送胆汁酸过程，影响了TBA的排泄。TBA反流入血，使TBA升高；3)HBV “泛嗜性”，侵犯胆管上皮细胞，也会影响胆管对胆汁酸的运输过程，TBA反流入血，也造成TBA升高。

目前单纯的ICP其确切的发病机制尚未十分明确，但是根据大量的流计病学调查，临床观察及实验室工作研究，可以认为其发病与雌激素及遗传等密切关系。妊娠后，孕妇体内雌激素水平升高，造成某些孕妇肝细胞内酶的异常，导致胆盐代谢能力的改变，造成肝内胆汁淤积，胆汁沉积在胎盘绒毛血管，可引起胎盘血循环下降，胎儿宫内血氧 供给降低，从而导致胎儿生长受限，胎儿窘迫、死胎、新生儿窒息率增加。

本研究中乙肝病毒高载量患者的基础资料无差异，TBA升高组与TBA正常组的不良妊娠结局(即羊水过少、胎儿窘迫、新生儿窒息、早产、胎膜早破)发生率相比较并无统计学差异；说明乙肝病毒高载量孕妇妊娠期TBA升高对不良妊娠结局(羊水过少、胎儿窘迫、新生儿窒息、早产、胎膜早破)的发生率无影响。

本研究结果与以往单纯性ICP的研究结论不同，TBA的升高并没有增加不良妊娠结局的发生率。这一结果可能与乙肝高病毒载量孕妇血清TBA成分与ICP孕妇血清TBA成分不同有关。

田刚[9]等人对妊娠合并乙肝时产生的TBA成分和ICP时的TBA成分进行检测分析。其应用柱前衍生HPLC-荧光检测法测定ICP患者、乙肝孕妇和正常孕妇(各11例)血清胆汁酸谱(5种游离型和4种甘氨结合型)，结合主成分分析法(PCA)和偏最小二乘判别分析法(PLS-DA)对血清胆汁酸谱进行分析。结果：血清胆汁酸代谢轮廓分析可区分ICP患者，乙肝孕妇和正常孕妇，ICP组甘氨胆酸(GCA)、胆酸(CA)，鹅脱氧胆酸(CDCA)和甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)与乙肝组比较，差异也有统计学意义(P<0.05)，GCA 较正常组和乙肝组分别有15倍和4倍的升高，而CA和CDCA则明显低于乙肝组。乙肝组与正常组比较 GCA、CA、甘氨脱氧胆酸(GDCA)和 GCDCA 显著升高(P<0.05)。该试验结果提示妊娠合并乙肝时产生的TBA成分和ICP时的TBA成分有明显差异。因而推论不良妊娠结局与TBA组成成分有关。

杨杰莲[10]等将ICP 和妊娠合并慢乙肝孕妇胆汁酸升高病例的生化指标及围产结局进行比较。结果ICP的羊水胎粪污染、早产、产后出血、大于胎龄儿和新生儿窒息的发生率明显高于CHB组。该试验证明了在ALT和TBA同等水平下妊娠合并乙肝的妊娠结局好于ICP的妊娠结局。同时也验证了妊娠结局与TBA组成成分有关。

另外本研究结果提示TBA的升高并没有增加不良妊娠结局的发生可能还与TBA升高时均使用了熊去氧胆酸进行口服治疗有关，有研究显示熊去氧胆酸可以有效减少妊娠期TBA升高对孕妇和围产儿的不良影响[11]。据此我们支持孕期针对TBA升高时使用熊去氧胆酸积极治疗。

在妊娠合并乙肝病毒高载量时TBA升高可作为产科处理的参考依据，但更应该根据产科具体情况及产妇自身的健康情况等综合情况作出适当的处理，以避免增加选择性剖宫产率及医学早产率等母胎不良妊娠结局。妊娠合并乙肝病毒高载量的孕妇其血清的TBA组成及其胎盘是否会受到高TBA的影响还需要大量的临床研究进一步证实。