以反复上消化道出血为首发表现的套细胞淋巴瘤一例

丁燕飞，陈 平，罗方秀，吴云林

（上海交通大学医学院附属瑞金医院北院消化内科，上海 201801）

病例：患者为男性，66岁，因“呕血一次，黑便一次”第一次至我院就诊。当时患者自述劳累后突发胸闷，伴晕厥，清醒后呕血（2 口），不久后再次晕厥，醒来后仍感头晕乏力，次日再解成形黑便一次。患病以来，患者精神差、睡眠欠佳，小便正常，近2 年体重下降10 斤。患者既往有脾肿大病史3 年，未予重视；有吸烟史44 年，每天10 根；无酗酒史。患者入院院后体检示，贫血貌；心肺未及异常；腹平软，无静脉曲张，无压痛，无反跳痛，未触及腹部包块，肝肋下未及，脾超过脐水平；双下肢无浮肿。

患者入院后查血常规示，白细胞计数10.02×109/L，中性粒细胞33.1%，淋巴细胞49.9%，淋巴细胞计数5.00×109/L，红细胞计数1.78×1012/L（↓），血红蛋白50 g/L，血小板计数139×109/L。胃镜检查示，其胃体-胃角-胃窦有广泛的溃疡浸润性病变，质地较硬，表面呈结节状，镜下范围约为5 cm×8 cm，且幽门偏位，胃镜无法进入十二指肠球部（见图1）。遂于胃角取4 块活检标本进行病理学检查，结果提示浅表黏膜慢性炎，活动期，伴局灶淋巴组织增生，肠化（+），Hp（-）。免疫组化检查示，腺上皮细胞AE1/AE3（+），CAM5.2（+），CDX-2（+）；淋巴细胞LCA（+），Ki-67（约2%）。上腹部增强CT 检查示，其胃窦壁不均匀增厚，考虑占位性病变；胰体结节影；左肾上腺结节；腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大；胆囊底部壁稍增厚；腹腔少量积液；脾肿大，门脉高压；双肾小囊肿（见图2）。

患者入院后，予禁食、泮托拉唑抑制胃酸分泌、硫糖铝混悬液护胃，思他宁止血降低门脉压，维生素K1、酚磺乙胺止血及其他对症支持治疗。患者住院治疗2 周后复查胃镜，结果示胃窦-胃角-胃体前壁黏膜僵硬，见多发溃疡及溃疡愈合疤痕挛缩、皱襞不规则的病灶，分别取活检进行病理学检查，另在十二指肠发现球部黏膜红肿（见图3）。胃窦、胃角活检病理提示浅表黏膜慢性炎，胃体活检病理示浅表黏膜慢性炎，活动期，伴局灶淋巴组织增生高度增生。免疫组化检查示，腺上皮细胞AE1/AE3（+），CAM5.2（弱阳性），CDX-2（+）；淋巴细胞LCA（+），CD20（+），CD3（局灶+），Bcl-6（-），Bcl-2（+），CD23（滤泡树突细胞网+），Ki-67（约5%）。由于2 次胃镜病理均无阳性结果，但结合胃镜表现考虑胃恶性肿瘤、胃淋巴瘤诊断待排，建议患者进一步行PET-CT 和激光共聚焦内镜下定位活检，患者未遵医嘱，要求出院。

图1 胃镜下胃体-胃角-胃窦溃疡浸润性病变

图2 上腹部增强CT 示胃窦璧不均匀增厚、脾大、腹腔多发淋巴结肿大

图3 治疗后复查胃镜（胃窦-胃体-胃角黏膜弥漫溃疡性病灶）

1 年后，患者因“解黑便伴乏力2 天”第二次至我院就诊。查血常规示，白细胞8.82×109/L，中性粒细胞20.2%，淋巴细胞58.4%，淋巴细胞计数5.16×109/L，红细胞计数2.71×1012/L，血红蛋白75 g/L，血小板计数129×109/L。急诊胃镜检查示，胃窦-胃角-胃体前壁黏膜僵硬，见多发浅凹及溃疡愈合疤痕挛缩，皱襞不规则病灶，胃窦黏膜肿胀明显，胃角蠕动差，幽门变形；十二指肠球部前壁剂后壁分别见一大小约3.5 cm×3 cm 的深凹陷性溃疡(见图4）。进一步行共聚焦内镜检查，结果提示胃角-胃体小弯侧上皮腺管排列较紊乱，局部炎性细胞浸润，腺管未见明显异型。于胃角取活检4 块，病理免疫组化检查示肿瘤细胞CD20 （+），CD79α （+），CD5（+），CD43（+），Bcl-2（+），CyclinD1（+），Ki-67（约5%），Kappa（-）及Lambda（+）提示轻链限制性，AE1/AE3（-），CD3（-），CD10（-），Bcl-6（-），MUM-1（-），CD30（-），CD138（-）；滤泡树突网CD21（弱+）；EBV 原位杂交EBER-（淋巴细胞）（见图5）。病理诊断为淋巴组织增生性病变，结合免疫组化结果，首先考虑为套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）。进一步行分子检测，FISH 检测结果示t （11：14）（q13：q32）CCND1 融合探针检测阳性 （32.5%的肿瘤细胞可见CCND1红绿信号融合）。

图4 患者第二次住院时的胃镜图片

予行PET-CT 检查以评估患者的全身病变情况，结果显示，①胃窦壁增厚，代谢未见明显异常，结合病史考虑淋巴瘤浸润；②左侧颈部，锁骨上、双侧腋窝、纵隔、腹腔内、腹膜后、盆腔内、双侧腹股沟多发淋巴结异常显示，部分形态肿大、代谢稍高，考虑淋巴瘤浸润；③脾脏肿大，代谢增高，淋巴瘤浸润增高；④双侧腮腺小结节，代谢不高；⑤咽喉（甲状软骨水平）代谢增高，首先考虑炎性病变；⑥双肺多发小结节；⑦左侧肾上腺内侧肢结节，代谢不高，首先考虑良性病变（腺瘤？ ）可能；⑧降结肠、乙状结肠及直肠代谢增高，考虑炎性病变可能。结合PET-CT 结果，进一步行肠镜检查，结果提示降结肠及直肠黏膜红肿（见图6）。直肠活检标本病理检查可见黏膜慢性炎伴大量淋巴组织增生，免疫组化检查结果示肿瘤细胞LCA（+），CD20（+），CD79α（+），CD5（+），Cyclin D1（+），Bcl-2（+），κ（部分+），λ（+），Ki-67（约20%）。免疫组化标记结果符合MCL。

图5 免疫组织化学染色（×400）

图6 肠镜：直肠黏膜红肿，局部取活检

骨髓穿刺细胞学检查结果符合淋巴瘤白血病的骨髓象，骨髓涂片及外周血涂片中淋巴细胞比例分别为32%和55%，骨髓涂片上形态异常的淋巴细胞占20%，该类淋巴细胞形态中等偏小，可见核凹陷或裂隙及核仁残迹。免疫组化提示小淋巴细胞为B 淋巴细胞，CD5、CD20 阳性，符合MCL累及骨髓表现。结合增强CT、B 超、病理等检查结果进行综合评估，患者MCL 诊断明确，分期为Ⅳ期A 组，累及骨髓、脾脏等考虑偏惰性。

经与患者及家属充分沟通后予伊布替尼（Ibrutinib）单药治疗。治疗2个月后，患者未再发出血，至我院复查上腹部增强CT 示胃窦壁不均匀增厚，较前片大致相仿；腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大，较前片有所缩小；脾脏形态较前缩小；左肾上腺结节，较前大致相仿；胆囊底部壁稍增厚，较前片相仿；双肾小囊肿（见图7）。复查胃镜示，胃底部件胃内大量食物残留，影响观察，所见胃底黏液充血糜烂；胃体-胃角-胃窦-幽门黏膜充血水肿，黏膜呈粗颗粒样改变，可见多发陈旧性出血灶，胃窦-胃角-胃体前壁黏膜蠕动欠佳，可见既往溃疡愈合疤痕，质地触之较硬；幽门略变形；十二指肠球部黏膜充血水肿明显（见图8）。胃镜下胃黏膜情况较前好转，经治疗至今，患者坚持服药，未再发出血，恢复日常生活。

图7 伊布替尼治疗2个月后复查上腹部增强CT

图8 伊布替尼治疗2个月后复查胃镜

讨论：MCL 是一种B 细胞来源的具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的7%[1]；男性发病率是女性的2 倍，且发病率随年龄增大而增加，发病高峰年龄为60～70岁[2]。多数MCL 患者均呈现进展型，60%～70%的患者在确诊时已达Ⅳ期，50%有骨髓累及，结外病变以骨髓、咽淋巴环及胃肠道受累常见，尤以胃肠道多发性淋巴瘤样息肉病具有特征性[3]。本例患者发病时66岁，确诊时已达Ⅳ期，有骨髓累及，结外病变以胃肠道为主，符合MCL 的发病特点。

MC 可累及胃肠道，内镜下表现形式多样，胃内主要表现为糜烂、皱襞增厚或溃疡，从十二指肠到直肠主要以多发性淋巴瘤性息肉形式。与其他类型的淋巴瘤相比，其具有低度恶性淋巴瘤的不可治愈性及侵袭性的特点，因此预后较其他类型的非霍奇金淋巴瘤患者差。以往的文献显示，15%～40%的MCL 患者存在胃肠道侵犯[4-7]。累及胃肠道的MCL患者，其起病时的临床表现主要与受累部位有关，相较于胃部，MCL 以结肠直肠受累更多见[7-11]。由于多发性黏膜息肉样病变不是MCL 的特征性表现，因此，大多数胃肠道MCL 病例无法仅通过内镜检查来鉴别，而需取活检标本行病理学检查及免疫组化来明确诊断。MCL 发生在胃部的患者，其胃黏膜可伴有糜烂和溃疡，黏膜皱襞呈隆起改变，CT 检查往往提示胃壁弥漫性增厚[12]，而当溃疡明显时还需注意与胃溃疡、胃恶性肿瘤相鉴别。本例患者以上消化道出血为首发表现，胃黏膜表现为糜烂、皱襞增厚及溃疡，胃镜表现与胃溃疡、胃癌难以鉴别，需进一步依赖病理活检及免疫组化、FISH检测确诊。可见，胃肠道MCL 依赖于组织学、免疫组化、细胞遗传学及分子细胞学等技术的综合应用。MCL 的免疫组织化学结果常表现为CD20、CD5、SOX113 表达阳性，细胞周期蛋白Cyclin D1 阳性，而CD10、CD23 表达阴性，抗凋亡蛋白BCL-2强阳性。MCL 患者在细胞遗传学上存在t（11；14）（q13；q32）染色体易位。CD5 和Cyclin D1 均阳性时，容易诊断为MCL，但当其中一个为阴性时，如无基因检测，则诊断困难。

本例患者多次胃镜检查均发现胃黏膜皱襞增厚、溃疡，2 次活检病理均不能确诊，常规抗溃疡治疗效果差，结合其存在脾大和全身淋巴结肿大，需进一步考虑淋巴瘤的可能性。当内镜下胃淋巴瘤表现为较深较大的溃疡时，很难与胃癌鉴别，而内镜初次正确诊断胃淋巴瘤的阳性率低，可能与胃淋巴瘤病变主要起源于黏膜下层有关[13]。因此，结合患者的病史资料进行多部位深挖活检，再结合病理诊断阳性率来提高胃淋巴瘤的诊断效率尤为重要。本例患者在激光共聚焦内镜检查中发现，胃角-胃体小弯侧上皮腺管排列较紊乱，局部炎性细胞浸润，进行定位活检进一步增加了诊断的可靠性。病理活检免疫组化提示CD5、CD20、CyclinD1 阳性，FISH 检测结果提示t（11：14）（q13：q32）染色体异位，为本例患者确诊为MCL 提供了确凿的依据。本例患者的肠镜检查未见明显多发的黏膜息肉样病变，仅在直肠黏膜红肿处取活检证实为MCL。因此，本例患者是1例少见的以上消化道溃疡并反复出血，而非胃肠道多发黏膜息肉样病变为首发症状的MCL，我们在临床工作中应注意鉴别。

目前对于MCL 的标准治疗方案仍有争议，过去最常用的是以蒽环类为基础的治疗方案，如环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 （cyclophosphamide，hydroxydaunomycin，oncovin，prednisolone，CHOP）。化疗对MCL 患者的有效率较高，但复发仍不可避免。利妥昔单抗与CHOP 方案联合（R-CHOP）治疗可提高MCL 的疗效。MCL 标准治疗方案化疗后缓解时间短，多数患者不可避免地出现复发，关于MCL新靶点的研发、耐药机制及治疗方案优化的新药临床试验层出不穷[14-15]。近年来，在复发或难治性的MCL 中，伊布替尼毒性低且疗效显著，可考虑为复发或难治性MCL 患者的首选药物[16-17]。本例患者综合考虑其病情及本人意愿，选用伊布替尼为治疗药物，经2个月的治疗后复查胃部表现及脾大均较前好转。但MCL 兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的难治愈性特征，其化疗效果差加之频繁复发，故生存期较短，中位生存期只有3～4 年，预后较差[3]。

由于胃肠道MCL 临床表现缺乏特异性，患者多以腹部不适起病，胃镜表现无特征性，往往得不到及时的诊断，临床医师应提高对该病的认识。尤其当临床进展与病理诊断不一致时，应密切随访，复查内镜及病理、免疫组化检测，避免漏诊、误诊的发生。