嗜铬细胞瘤术前CT 影像学参数与围手术期参数的相关性研究

马文明 ，李 强，卓 然，冒永鑫，戴 军，罗 艳，孙福康

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.泌尿外科；b.麻醉科，上海 200025）

嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质，可以合成、存储和分泌儿茶酚胺，引起高血压以及心、肾、脑等脏器的严重并发症[1-2]。在高血压人群中，其患病率为0.1%～0.6%，在一般人群中其发病率约为每10 万人中发生1例[3]。血儿茶酚胺代谢物甲氧基肾上腺素（metanephrine,MN）与甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine,NMN）是诊断嗜铬细胞瘤的重要生化标志物，其灵敏度为97%～99%，特异度为82%～96%[2]。大部分嗜铬细胞瘤为富血供肿瘤[4]，手术被认为是唯一有效的治疗手段[5]，术中触碰肿瘤时会引起患者出现明显的血压波动和失血，甚至导致高血压危象和失血性休克[1]。术前未明确诊断的嗜铬细胞瘤与患者术后死亡率及并发症发生率升高密切相关[6-7]。因此，对嗜铬细胞瘤患者进行术前全面诊断和评估，对于确保手术安全和预防并发症具有极为重要的意义。

嗜铬细胞瘤在CT 平扫图像上多表现为CT 值大于10 HU 的肿块，增强后则表现为明显的强化，血供丰富的嗜铬细胞瘤强化更为明显，且增强CT值越高越有利于嗜铬细胞瘤的诊断[8]。CT 作为一种简单、无创伤的影像学检查，可在术前对嗜铬细胞瘤进行较为准确的评估。对于强化明显或体积较大的肿瘤应特别注意，需要进行充分的术前准备，手术医师在术中操作过程中应更加注意，尽可能减少对肿瘤的直接触碰，仔细分离肿瘤的供应血管等。本研究拟根据嗜铬细胞瘤患者术前的CT影像学参数，分析其与肿瘤内分泌功能、术中失血量、术中用药情况以及术后并发症发生情况间的关系，探讨将CT 检查参数作为在术前简易预估嗜铬细胞瘤患者手术情况和麻醉风险手段的可靠性。

资料与方法

一、资料

2014 年1 月至2019 年4 月期间，收集上海交通大学医学院附属瑞金医院具有完整临床资料且经术后病理确诊（嗜铬粒蛋白A 阳性[9]）的嗜铬细胞瘤患者共164例，其中男性71例，女性93例，诊断时的中位年龄为44岁 （四分位距为34～57岁），有87例患者伴高血压（53.04%）。所有病例术前均行肾上腺CT 平扫和增强检查，并行血浆MN 和NMN测定。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者在术前均签署手术知情同意书。

二、方法

1.术前观察指标

（1）CT 检查：采用东芝320 排螺旋CT 对所有患者进行平扫和增强检查，增强扫描时所用对比剂为非离子型碘海醇注射液 （300 mg I/mL，剂量为100 mL,注射速率为3 mL/s）。检查时，所有患者均先行肾上腺CT 平扫（层厚1.5～5.0 mm），再注射对比剂，60～90 s 后进行增强扫描。扫描完成后，通过ITK-SNAP 软件进一步计算平扫和门脉期所有层面的CT 值及肿瘤图像截面积[10]，计算公式如下，肿瘤体积（cm3）=每层的截面积和（cm2）×层距（cm）；增强CT 值 （HU）=所有层面增强CT 值之和的平均值；肿瘤增强CT 值与嗜铬细胞瘤体积的乘积（enhanced CT value×volume,EV）（HU·cm3）=增强CT 值（HU）×肿瘤体积（cm3）。

（2）血儿茶酚胺激素检测：血儿茶酚胺激素检测项目包括MN 和NMN 水平。患者休息30 min 后于仰卧位或坐位抽取静脉血，采用液相色谱串联质谱分析测定血MN 和NMN 水平[1]。血MN 的参考值为14～90 pg/mL,血NMN 的参考值为19～121 pg/mL，高于参考值上限3 倍时判定为有临床意义[1]。

2.术中观察指标

（1）术中失血量：术中失血量由麻醉科医师仔细评估，并在手术结束时参照以下公式记录,失血量（mL）=吸引瓶液体体积-术中灌洗液体积+干湿纱布血量差，失血量大于800 mL 定义为失血过量[11]。采用二元logistic 回归分析明确术中失血量大于800 mL 的危险因素。

（2）术中药物使用情况：由麻醉科医师统计从麻醉诱导开始到嗜铬细胞瘤主要供应血管结扎，患者血压开始下降时所使用的酚妥拉明的总量，采用二元logistic 回归分析明确术中酚妥拉明用量超过其中位数的危险因素。

3.术后并发症情况评估： 参照Clavien-Dindo（CD）并发症分级系统，评估患者术后发生并发症的情况。CD 并发症分级系统分为5 级[12]，采用二元logistic 回归分析明确术后并发症大于Ⅱ级的危险因素。

三、统计学处理

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。两变量均符合正态分布时，两者间的相关性分析采用Pearson 相关性分析法，反之采用Spearman 分析。变量符合或经对数转换后符合正态分布者，采用多变量线性回归分析，反之采用二元logistic 回归分析。计量资料符合方差齐性且符合正态分布时，采用两独立样本t 检验，反之采用Mann-Whitney U 检验，分类变量采用卡方检验。P＜0.05 时认为差异有统计学意义。

结果

164例嗜铬细胞瘤患者肿瘤的体积为33.42 cm3（四分位距14.55～69.46 cm3）。术前MN 为76.05 pg/mL （四分位距62.45～153.43 pg/mL），NMN 为546.10 pg/mL （四分位距179.73～1 833.15 pg/mL），其中NMN 高于正常上限3 倍（NMN＞363 pg/mL）的患者占62.2%（102/164），MN 值高于正常上限3 倍（MN＞270 pg/mL）的患者占16.5%（27/164）。术中失血量为100 mL（四分位距50～275 mL），术中酚妥拉明用量为1.70 mg （四分位距0.02～6.51 mg），CD分级超过Ⅱ级的有14例（见表1）。

表1 嗜铬细胞瘤患者的临床特征总结[中位数（四分位距）]

一、血MN、NMN 水平与EV 值间的相关性

患者的血NMN（P＜0.001，r=0.535）、MN（P=0.001，r=0.257）水平与其EV 值呈明显正相关（见表2）。多变量线性回归分析显示，血NMN（P=0.001）水平是EV 升高的独立影响因素（见表3）。

表2 EV 值与嗜铬细胞瘤围手术期相关数据间的相关性

二、术中酚妥拉明用量及失血量与EV 值间的相关性

患者的EV 值与术中酚妥拉明用量 （P=0.001,r=0.279）、失血量（P＜0.001，r=0.479）呈显著正相关（见表2）。二元logistic 回归分析显示，EV 值（OR=1.349,P=0.009）是术中失血量超过800 mL 的独立影响因素 （见表4）。受试者操作特征曲线分析显示，当EV 大于4 719.65 HU·cm3（曲线下面积为0.890）时，患者术中失血量＞800 mL 的风险明显升高（见图1A）。

三、术后并发症与EV 值间的相关性

164例嗜铬细胞瘤患者在术后有10例需进行输血，1例出现气胸，3例术后转入重症监护室。相关性分析显示，患者的EV 值与其术后并发症CD分级（P＜0.001，r=0.317）间呈正相关（见表2）。二元logistic 回归分析显示，EV 值（OR=1.640，P=0.001）是术后并发症发生的独立影响因素（见表4）。当EV大于15 610.62 HU·cm3（曲线下面积为0.799）时，患者术后发生大于Ⅱ级并发症的风险明显升高（见图1B）。

表3 EV 值影响因素的多变量线性回归分析

表4 术中酚妥拉明用量、失血量和术后并发症相关因素的二元Logistic 回归分析

讨论

一、EV 值与血MN、NMN 水平间具有相关性

嗜铬细胞瘤患者在围手术期存在发生心血管事件的风险。患者肿瘤的激素分泌功能越强，循环中过量的儿茶酚胺对其心血管功能产生的不良影响也越大。研究发现，嗜络细胞瘤患者在术中被触碰到肿瘤时，可促使大量儿茶酚胺进入循环，引起血流动力学骤然改变和一过性高血压[13]，为手术和麻醉带来了极大风险，也可导致严重的心脑血管事件和大出血等并发症。因而，在术前判定患者肾上腺肿瘤的功能非常重要。但部分嗜铬细胞瘤患者症状不明显，起病隐匿，而血儿茶酚胺激素水平的检测只有少数中心可以完成，无法进行常规检测，术前漏诊、误诊情况时有发生。然而，目前CT 检查已作为一项常规项目，其所提示的肾上腺肿瘤影像学参数具有特征性[14]。既往的回顾性研究发现，血NMN 水平增高程度可能与CT 强化程度间存在相关性[15]。本研究亦发现，EV 值与血MN、NMN 水平间具有一定正相关性，且血NMN 水平是EV 升高的独立影响因素,当CT 检查显示肿瘤明显强化和体积较大时，应考虑嗜铬细胞瘤的可能，患者的儿茶酚胺水平会明显升高，因此有必要进行儿茶酚胺激素检测和围手术期的准备。文献报道显示，儿茶酚胺可以通过β 受体作用于乳腺癌细胞，经蛋白激酶A/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路促使Jagged-1 表达上调，进而通过其受体作用于内皮细胞，促进血管生成[16]。其他报道也显示，儿茶酚胺可通过慢性应激引起血管内皮细胞生长因子表达上调等途径诱导肿瘤血管生成[17-18]，由此反映在CT 图像上，肿瘤增强扫描后，富血供的嗜铬细胞瘤强化更明显。

二、EV 值与术中失血量、酚妥拉明用量以及术后并发症相关

既往研究发现，半数的嗜铬细胞瘤在腹腔镜手术下可以观察到其血管极为丰富，操作稍有不慎就会发生大量出血，这是术中失血量增加的高危因素[19]。因而，术前对于失血量的预判尤为重要。本研究发现，嗜铬细胞瘤患者的术中失血量与其EV 值呈正相关，EV 值是术中失血量超过800 mL 的独立影响因素，当EV 值大于4 719.65 HU·cm3时，患者失血量超过800 mL 的风险明显升高。因此，对于嗜铬细胞瘤患者，除了术前应准备好足够的输血量或自体血回输器械、相应的手术器械及准备转开放手术，在手术操作时还应尽量减少直接触摸肿瘤，仔细游离供应血管，保持手术视野清晰。

本研究还首次发现，嗜铬细胞瘤患者的EV 值与其术中应用酚妥拉明总量间有一定正相关性。酚妥拉明是一种常规使用的α 受体阻滞剂，当肿瘤分泌儿茶酚胺的能力较大时，相应的拮抗药物量也需加大。这提示麻醉科医师也有必要在术前仔细阅读CT 片，对于此类嗜铬细胞瘤应更加重视，特别是在术中肿瘤分离过程中，当肿瘤有挤压时，麻醉科医师应与手术医师密切沟通，准备好更大剂量的酚妥拉明，以应对儿茶酚胺骤然释放所致的心血管并发症，保证手术安全进行。

Roberts 等[20]和Schröder 等[21]分别对107例和110例接受胰十二指肠切除术的患者进行回顾性分析，发现术前基于CT 的成像数据可以预测术后胰瘘；术前增强CT 值是术后并发症的独立预测因素。同样，本研究发现EV 值是嗜铬细胞瘤患者术后发生大于Ⅱ级并发症的独立影响因素，EV 值大于15 610.62 HU·cm3时，患者术后发生大于Ⅱ级并发症大于的风险越高，这可能与肿瘤体积过大、与周围脏器关系密切、激素水平过高、血压变化过大、引起术中出血量增大、周围脏器损伤以及心血管在围手术期间的应急有关。

总之，本研究发现CT 影像学参数EV 值与嗜铬细胞瘤的激素分泌、患者术中失血量、酚妥拉明用量及术后并发症情况显著相关。CT 检查作为一种简单的方法，可以在嗜铬细胞瘤术前功能评估及围手术期管理中发挥重要作用，对于目前无法准确测定嗜铬细胞瘤激素分泌的医院，能够提供一定的帮助。但本研究是一项单中心的回顾性研究，需要多中心参与的前瞻性研究进一步确定CT 影像学参数在嗜铬细胞瘤诊断以及围手术期治疗中的价值。