注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合沙利度胺对强直性脊柱炎患者血清炎性因子的影响

李晓龙，苏振炎，张益宏，姬健钧

(开封市中心医院骨科二病区，河南开封 475000)

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种以中轴关节系统及外周大关节的慢性炎症为主的风湿性疾病，多见于青少年，严重影响患者生活质量[1-3]。研究[4]认为，肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是介导AS发病的重要细胞因子，但AS具体发病机制目前尚未被阐明。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc)可通过促进淋巴毒素与可溶性膜型肿瘤坏死因子受体结合，特异性阻断TNF-α与其受体之间的作用，达到其有效缓解AS病情的目的，是目前最有效的药物[5]。沙利度胺可抑制血管新生，改善机体免疫调节功能，是临床治疗AS的常用药物。但既往临床鲜有关于rhTNFR:Fc联合沙利度胺治疗AS的文献。本研究选取82例AS患者，探究rhTNFR:Fc联合沙利度胺对AS患者血清红细胞沉降率、C反应蛋白及肿瘤坏死因子α等炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2018年10月经本院诊治的AS患者82例，均符合《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[6]中相关的诊断标准。纳入标准：经非甾体类抗炎或抗风湿药物治疗4周以上，但仍处于活动期；AS病情活动指数(Bath Ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)≥4分；脊柱痛(颈、胸、腰椎及骶骨任一节段，或多个节段)，夜间痛视觉模拟评分(Visual analogue scale,VAS)≥4分；依从性良好。排除标准：脊柱已完全强直；既往有抗肿瘤坏死因子治疗史；合并严重心、肝、肺、肾功能不全；合并活动性肺结核及乙型病毒性肝炎等活动性感染疾病；合并其他自身免疫性疾病或恶性肿瘤；妊娠或哺乳期妇女；对研究中所使用药物过敏者。根据随机数字表法，分为研究组和对照组各41例。所有患者签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会的批准。

1.2 治疗方法

对照组患者给予25 mg沙利度胺(购于常州制药厂有限公司，国药准字H32026129)口服治疗，第1周25 mg/次，2次/d；第2周25 mg/次，3次/d；第3周50 mg/次，2次/d；从第4周起，50 mg/次，3次/d。研究组患者在对照组的基础上加用25 mg rhTNFR:Fc(购于三生国健药业股份有限公司，国药准字S20050058)与1 ml注射用水混合稀释皮下注射，前6周，2次/周；后6周，1次/周。需注意2周内不能在同一注射部位进针2次。两组均连续治疗12周。

1.3 疗效评定标准[7]

将疗效分为痊愈、显效、有效和无效。痊愈：临床症状基本缓解，红细胞沉降率、C反应蛋白恢复至正常水平；显效：临床症状缓解≥50%，红细胞沉降率、C反应蛋白水平降低≥50%；有效：脊柱痛、关节肿胀、晨僵等症状缓解<50%，红细胞沉降率、C反应蛋白水平降低50%；无效：临床症状及实验室指标均无明显改善甚至加重。总有效率=(痊愈+显效+有效例数)/总例数100%。

1.4 观察指标

两组患者均于治疗前、治疗后6周、12周、24周晨起空腹时抽取静脉血5 mL，3000 r/min离心5 min，取上层血清，置于-80℃保存待测。使用ESR-2040动态血沉分析仪检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)；IMMAGE(双光径免疫浊度分析仪)800特定蛋白分析仪检测血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平；酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)，试剂盒购于江苏科晶生物科技有限公司。观察两组治疗前后的强直性脊柱炎病情活动指数(Bath AS disease activity index,BASDAI)、Bath AS功能指数(Bath Ankylosing spondylitis functional index,BASFI)、关节肿胀及晨僵时间。记录两组治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者性别、年龄及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P0.05)，有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 疗效比较

研究组患者的总有效率为95.12%(39/41)，明显高于对照组的80.49%(33/41)，差异有统计学意义(x2=4.100,P=0.043)。见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.3 炎症指标比较

治疗后6周、12周，两组患者血清ESR、CRP、TNF-α水平均明显低于治疗前，但研究组患者的三项指标水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间点炎症指标变化的比较

注：与本组治疗前比，*P0.05，与对照组比，P0.05

2.4 临床症状比较

治疗后6周、12周，两组患者临床各指标均较治疗前明显改善，但研究组各指标改善效果明显优于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表4。

表4 两组患者不同时间点临床症状变化的比较

注：与本组治疗前比，*P0.05，与对照组比，P0.05

2.5 不良反应比较

两组患者并发症发生率无统计学差异(P>0.05)，上述不良反应经对症治疗后均已好转。见表5。

表5 两组患者不良反应情况比较

3 讨论

AS早期表现为关节囊、韧带等附着点的慢性炎症，引发炎性肉芽组织形成，关节软骨的纤维化及骨化导致新骨及韧带骨赘的形成，最终导致脊柱及骶髂关节强直[8]。目前，AS骨侵蚀及骨化的形成机制尚不明确，导致抑制其结构病变的药物应用存在困难。非甾体类抗炎药物可通过抑制环氧化酶活性，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，发挥其抗炎镇痛作用，可有效缓解AS的临床症状，控制病情进展。但非甾体类抗炎药物可抑制胃肠黏膜环氧化酶-1活性，长时间使用可损伤胃黏膜，严重者会出现胃肠道穿孔、出血、梗阻等症状。抗风湿药物可通过调节免疫功能发挥作用，但可对肝肾功能及胃肠道造成严重损伤，且起效缓慢，在难治性AS的效果不佳[9]。上述情况限制了两种药物在AS治疗中的应用。

而研究表明，TNF-α的过度表达可破坏机体免疫平衡，其所介导的炎症反应可继发性产生多种病理损伤，在AS发病过程中起重要介导作用[10]。rhTNFR:Fc 可竞争性与淋巴毒素α及可溶性膜型肿瘤坏死因子结合，通过特异性阻断TNF-α与细胞表面肿瘤坏死因子受体结合，使肿瘤坏死因子表面活性逐渐丧失，从而达到调节炎性反应、减轻关节肿痛的治疗效果[11]。沙利度胺具有免疫抑制和免疫刺激双重作用，可有效改善AS患者的中轴关节及外周关节[12]。

有研究表明，相较于rhTNFR:Fc单药使用，rhTNFR:Fc联合柳氮磺吡啶治疗AS的诱导缓解阶段效果无明显改善，提高了患者转氨酶升高及白细胞减少等并发症发生率，并认为患者病情经生物制剂诱导缓解后，可加用柳氮磺吡啶维持[13]。王守赟等[14]提示，柳氮磺吡啶与rhTNFR:Fc联用可起到协同作用，疗效显著且不良反应少。本研究结果提示，研究组患者临床总有效率为95.12%(39/41)，明显高于对照组的80.49%(33/41)，说明rhTNFR:Fc与沙利度胺联用也具有协同疗效。TNF-α作为AS相关炎症反应的起始细胞因子，与骨质侵蚀和韧带骨赘形成密切相关。本研究结果提示，治疗后6周、12周，两组患者ESR、CRP、TNF-α水平均明显低于治疗前，但研究组患者均明显低于对照组，与多项研究证实的沙利度胺疗效结果一致，但沙利度胺联合rhTNFR:Fc的改善效果更为明显，与吕艳霞[15]研究结果一致。且研究组患者临床各指标改善效果明显优于对照组，进一步证实了沙利度胺联合rhTNFR:Fc治疗AS的协同作用。基于上述认识，本研究认为，沙利度胺在阻碍单核细胞产生IL-12及TNF-α、改善免疫应答的同时，可抑制血管形成、降低E-选择素及内皮粘附因子的表达，与rhTNFR:Fc可协同改善AS病情。两者通过发挥其不同抗药机制，提升临床治疗效果。两组患者并发症发生率的比较无统计学差异，提示两药联用对并发症发生情况无明显改善作用。