小剂量利伐沙班联合阿司匹林在预防脊柱脊髓损伤患者术后下肢深静脉血栓中的应用

叶文明，麦伟，方文焕，杨磊落

(1.湛江中心人民医院骨外一科，广东湛江 524000；2.贵州医科大学附属医院骨科，贵州贵阳 550000)

早于19世纪，Virchow[1,2]提出引起静脉血栓形成的因素包括：静脉血流缓慢、血管内皮损伤、血液凝血状态异常；此外，静脉血栓形成还与患者年龄、创伤部位、制动、药物、甚至更细微的局部分子机制等原因有关[3,4]。患者年龄每增加10岁，其形成静脉血栓的危险性几乎翻倍[5]。欧洲心脏病学会COMPASS研究显示，每日服用5 mg利伐沙班联合100 mg阿司匹林较每日单独服用利伐沙班10 mg或阿司匹林100 mg，能更好地降低心脑血管意外疾病的风险，且其安全性更佳[6]。本研究将探讨小剂量利伐沙班联合小剂量阿司匹林在预防脊柱脊髓损伤患者术后下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)方面的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016年5月～2018年7月因脊柱脊髓损伤在湛江中心人民医院脊柱外科接受手术治疗的患者共138例，按随机数字表法分为A、B、C三组。记录所有病例的吸烟史、高血压病史、糖尿病史、血脂异常情况及卧床时间。本研究获得患者知情同意，并得到医院伦理委员会批准。

纳入标准：①因脊柱骨折合并脊髓损伤在本院住院行手术治疗者；②脊髓损伤严重，Frankel分级A～C级；③凝血功能正常，无血液系统疾病者；④既往无血栓性疾病病史者；⑤术前下肢血管彩超检查无血栓形成者。排除标准：①外地或无法配合随访者；②术前有血栓性疾病者；③术前检查血小板异常或凝血功能明显异常者；④术前检查肝肾功能明显异常者；⑤术前下肢彩超提示有静脉瓣功能异常，静脉曲张等情况者。

研究主要安全终点为大出血事件发生，次要安全终点为临床相关非大出血及轻微出血事件发生。

1.2 方法

1.2.1给药方法

A组患者术后第1天开始早饭后口服利伐沙班(拜瑞妥，拜耳医药保健有限公司生产,10 mg/片)10 mg/d预防血栓治疗；B组术后第1天开始早饭后口服阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司生产，25 mg/片)100 mg/d预防血栓治疗；C组方案为：术后第1天开始早饭后口服阿司匹林25 mg/d的同时，口服利伐沙班10 mg/d，4 d后利伐沙班剂量改为5 mg/d(10 mg/片，切开两等份口服)，7 d后改为2.5 mg/d(10 mg/片，切开四等份口服)并长期维持治疗。

1.2.2 观察指标

根据随访需要，定期通知患者门诊复查。通过下肢静脉彩超检查了解术后2周、术后随访1个月、3个月、6个月及12个月的下肢DVT发生情况；随访记录病例在用药后出现的术部切口出血及其他部位出血情况。所有病例均能配合随访复查。

1.3 统计学方法

2 结果

对各组病例的年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、血糖异常情况、平均卧床时间、损伤节段及手术方式等进行统计分析，结果显示差异无统计学意义(表1)。各组病例术后DVT发生率及出血事件发生率对比情况如表2，统计分析结果如表3。

表1 三组病例一般资料及手术情况比较

表2 各组术后情况比较

注；下肢静脉血栓DVT包括：髂股静脉血栓、股静脉血栓、小腿深静脉血栓等；出血事件包括：大出血、临床相关非大出血及轻微出血等。随访出现下肢DVT者，其术后12个月下肢肌力恢复均为0～1级。

表3 各组数据x2 检验比较结果

注：对三组数据两两进行卡方检验，自由度γ=1,α=0.0125。

3 讨论

随着近年来交通、建筑业突飞猛进，脊柱脊髓损伤的发生率也越来越高，患者合并DVT的发生率可达47%-90%[7]。脊柱脊髓损伤后，机体出现以下变化，如：肢体瘫痪致使肌肉泵功能丧失，长期卧床致使患者血液流动缓慢，免疫功能改变，抗利尿激素分泌异常、使血液浓缩等，均是DVT形成的重要因素[8-12]。脊柱手术虽然不会造成下肢静脉结构性损伤，但由于手术本身的特点，如俯卧位手术、全身麻醉、术中输血、手术时间长等原因，也可增加DVT的风险[13,14]。脊柱脊髓损伤与四肢骨折及关节置换患者相比，具有康复周期长、治疗费用高、护理困难等特点。这就要求脊柱脊髓损伤患者在预防下肢DVT方面，需要更安全、经济、方便的方案。

阿司匹林作为抗栓药物，主要通过抑制血小板COX的活性，减少血栓素A2的产生而发挥作用。但阿司匹林干扰前列腺素类物质的产生，也对胃十二指肠粘膜产生损害。本研究结果提示，阿司匹林组术后6个月及12个月的出血事件发生率分别为联合治疗组的7.5倍与8.5倍。其原因可能与下列机制有关：(1)阿司匹林的使用剂量与胃溃疡的发病率成正相关，每天50 mg就能显著增加消化道出血的风险，而剂量增加到75-200 mg则出血的相对危险性数倍增加[15]。(2)阿司匹林连续用药可产生累积效应[16]，即对前列腺素类物质的产生形成累积抑制作用，更增加了消化道溃疡出血的风险。根据阿司匹林的药代动力学特点，其血药浓度达到稳定状态所需的时间可长达7 d，即在用药的前7 d，其血药浓度随着连续用药而逐渐增加。国内已有长时间口服小剂量阿司匹林(40 mg，2次/d)引起消化系统大出血的相关报道[17]。阿司匹林对血小板COX-1较其他组织的COX-1更为敏感，因为血小板内无细胞核，无法产生新的COX-1,所以很小剂量阿司匹林即可对血小板产生不可逆性抑制。因此，小剂量阿司匹林在发挥抗栓作用的前提下，可减轻其积累效应产生的副作用，从而能减少发生消化道溃疡的风险。

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，其于2008年作为骨科大手术的术后血栓性疾病预防用药被批准进入临床[18,19]，2009年被中华医学会骨科分会写入指南推荐预防下肢静脉血栓用药[20]。利伐沙班主要作用于凝血因子Xa，其阻断凝血级联反应的内外源性途径，从而抑制血栓形成[21]。目前尚无证据显示利伐沙班对血小板功能以及活化因子Ⅱ产生作用。利伐沙班的抗凝效果与其剂量呈正相关，对凝血酶原时间(PT)的作用也呈正相关关系，其药代动力学基本呈线性，但当每日使用剂量超过15 mg时，其生物利用度和吸收随着剂量增加而下降，而且，体重对利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(极端体重如低于50 kg或高于120 kg时，影响<25%)。

曾有Meta分析结果表明，利伐沙班与低分子肝素及阿司匹林相比，在预防血栓形成方面的效果显著优于后两者；但在全因死亡发生率方面，其与后两组差异无统计学意义；利伐沙班的出血事件发生率略高于低分子肝素，与阿司匹林相比无显著差异[22]。2009年版《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中提出，对于骨科大手术如髋关节大手术患者，推荐预防血栓形成治疗的剂量为10 mg/d，疗程为5周；膝关节大手术推荐剂量为10 mg/d，疗程为2周；但是对于脊柱大手术患者的治疗剂量及疗程并未明确提及。而脊髓损伤后由于神经功能及胃肠激素变化，使得胃肠自身保护功能变差，更容易引起消化道出血[23]。本研究采用小剂量联合用药预防脊柱脊髓损伤术后下肢深静脉血栓形成，随访12个月结果显示，其疗效与单用阿司匹林或利伐沙班的疗效并无显著差异，而出血事件发生率较单用利伐沙班组显著减少，差异有统计学意义(P<0.005)。ACS ATLAS研究证实[24]，有血栓高发风险因素的患者长期口服小剂量(2.5 mg/d)利伐沙班可减少患者血栓事件引起的死亡发生率，但长期给予更高剂量的利伐沙班(>5 mg/d)则出血风险高于获益。

本研究结果显示，三组患者均伴随访时间延长而出现下肢DVT发生率增高的情况，而发生下肢DVT者术后12个月下肢肌力恢复均为0-1级，考虑为脊髓损伤严重致下肢肌力恢复差、卧床时间长引起，不排除随着随访时间延长，依从性下降，以及护理因素影响。

综上所述，联合使用小剂量利伐沙班与小剂量阿司匹林预防脊柱脊髓损伤术后下肢DVT形成的效果显著，而出血风险则低于单独应用利伐沙班或阿司匹林。但本研究由于样本量较小，需进一步扩大样本量研究证实。