吉非替尼靶向治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的疗效及对患者EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1的影响

黄婉兰，陈宏鹏，林春平

揭阳市人民医院化疗科，广东 揭阳 522000

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是一种发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，严重威胁患者生命健康[1]。有研究结果显示，我国每年因NSCLC导致的死亡率高达30%，且男性死亡率较女性更高[2]。由于肺癌患者的临床症状无特异性且不典型，其在确诊时往往已为晚期，失去了手术的最佳时机，临床治疗多采用以铂类为基础的两药联合化疗作为一线治疗方案[3]。近年来，越来越多的学者认为表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌的临床效果显著且毒副反应较少且靶向性较高，可有效改善患者健康状况和生活质量，延长患者生存期[4]。本研究应用吉非替尼对表皮生长因子(EGFR)阳性晚期NSCLC患者进行治疗，以探讨其临床疗效及对患者EGFR、人表皮生长因子受体2(Her-2)、磷酸化Akt(P-Akt)和切除修复交叉互补基因1(ERCC1)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取揭阳市人民医院化疗科于2017 年 1 月至 2018 年 12 月收治的 90 例 EGFR 突变阳性的晚期肺癌住院治疗患者进行研究。纳入标准：①年龄35～79 岁；②肺部病理诊断均为局部晚期NSCLC 且EGFR 突变阳性者；③体力状况(PS)评分在0～2 分且预计生存期在 3 个月以上者；④TNM 分期为ⅢB或Ⅳ期者。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②合并活动性结核或者其他严重感染者；③合并严重精神障碍者；④既往有EGFR-TKI 类药物使用者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情并签署同意书。按随机数表法分成观察组和对照组，每组45例，观察组中男性27例，女性18例；年龄35～75岁，平均(58.4±2.3)岁；吸烟史21 例，非吸烟史24 例；无转移患者21例，脑转移9例，骨转移7例，淋巴结转移8例；EGFR 突变状态：外显子 19 缺失 26 例，外显子 20 突变19例。对照组男性25例，女性20例；年龄36～76岁，平均(58.7±2.5)岁；吸烟史20 例，非吸烟史25 例；无转移患者20例，脑转移8例，骨转移9例，淋巴结转移8例；EGFR 突变状态：外显子 19 缺失 25 例，外显子 20 突变20 例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均在注射盐酸吉西他滨(生产厂商：齐鲁制药有限公司；批准文号：H20113285；规格：0.2 g×1 支/盒)和顺铂(生产厂商：云南个旧生物药业有限公司；批准文号：H53021740；规格：2 mL：10 mg×10瓶/盒)化疗基础上，观察组口服吉非替尼(生产厂商：AstraZeneca UK Limited；批准文号：J20100014；规格：0.25 g×10 s)，每日250 mg；对照组给予静脉滴注多西紫杉醇注射液(生产厂商：Rhone Poulenc Rorer；批准文号：X20010341；规格：80 mg/2 mL/支)1 h，每3周用量75 mg/m2。治疗期间严密观察患者不良反应和耐受情况，28 d 为一个疗程，共住院治疗3 个疗程。随访截至2019 年3 月，每月至少检查一次心电图、肿瘤标志物、血常规肝肾功能和病灶影像学检查，病情进展则停止用药。

1.3 观察指标 治疗结束6个月后，比较两组患者临床治疗效果、人表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(Her-2)、磷酸化Akt(P-Akt)和切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达情况、生存质量以及不良反应发生情况。

1.4 检测方法 分别于治疗前后采集细胞标本，福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)，室温下储存，采用实时荧光PCR法检测EGFR和ERCC1表达水平，试剂盒购于北京雅康博生物科技有限公司，实验操作均按照试剂盒说明书进行；采用Western blotting法检测P-Akt表达水平，灰度扫描和定量分析采用Image J软件。分别于治疗前后次日清晨抽取空腹静脉血4 mL离心(时间：10 min，转速：3 000 r/min)分离血清后待检，采用ELISA 法检测Her-2 表达水平，试剂盒购于美国ADL公司，实验操作均按照试剂盒说明书进行。

1.5 生存质量评估[5]采用生存质量测定量表(QOL-100)进行评估。量表包含心理、生活、环境、独立性、社会关系以及精神/个人信仰等6个领域，共100个条目，每条目按照5级评分法进行评分，分数越高说明生存质量越好。

1.6 疗效评定标准[6]完全缓解(CR)：胸部CT下肺部病灶完全消失，且持续1 个月以上；部分缓解(PR)：胸部CT 下肺部病灶体积缩小50%以上，且持续1 个月以上；稳定(SD)：胸部CT 下肺部病灶体积缩小25%以上；进展(PD)：胸部CT 下肺部病灶体积增大25%以上或者出现新病灶。总有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.7 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床治疗效果比较 治疗后，观察组患者的治疗总有效率和疾病控制率分别为44.44%、60.00%，明显高于对照组的17.78%、33.33%，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1 表达水平比较 治疗前，两组患者的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1表达水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的 EGFR、Her-2 及P-Akt表达水平明显降低，且观察组明显低于对照组，ERCC1 水平升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 两组患者临床治疗效果比较[例(%)]

表2 两组患者治疗前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1指标表达水平比较

表2 两组患者治疗前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1指标表达水平比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数EGFR Her-2images/BZ_21_1455_1236_1760_1269.pngERCC1观察组对照组t值P值45 45治疗前62.59±11.7 62.61±11.8 0.008 0.994治疗后40.55±10.12a 57.17±13.32a 6.665＜0.05治疗前30.82±8.72 30.72±7.96 0.057 0.955治疗后11.72±3.04a 19.35±6.42a 7.206＜0.05治疗前0.78±0.08 0.79±0.09 0.557 0.579治疗后0.46±0.04a 0.57±0.05a 11.524＜0.05治疗前60.92±16.93 61.96±15.91 0.300 0.765治疗后94.27±16.79a 79.28±15.84a 4.356＜0.05

2.3 两组患者治疗前后的生存质量比较 治疗前，两组患者的心理、生活、环境、独立性、社会关系以及精神/个人信仰领域等生存质量评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗结束6 个月后，两组患者的上述各项生存质量评分较治疗前明显升高，且观察组患者的各项评分明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的QOL-100评分比较

表3 两组患者治疗前后的QOL-100评分比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

项目心理领域生活领域环境领域独立性领域社会关系领域精神/个人信仰领域总分时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组(n=45)58.13±13.81 65.75±13.36a 38.43±4.69 47.18±5.37a 82.25±14.11 89.36±12.36a 45.53±15.88 53.67±13.07a 38.27±7.44 44.31±6.72a 10.65±5.84 17.53±4.17a 11.26±3.77 16.71±3.65a对照组(n=45)58.14±13.74 60.19±6.46a 39.27±4.38 42.18±5.33a 83.17±14.18 84.38±5.36a 45.73±15.51 47.28±8.01a 38.29±7.18 40.19±6.54a 10.89±5.78 14.65±4.27a 11.64±3.72 13.49±3.75a t值0.003 2.513 0.878 4.433 0.309 2.480 0.060 2.796 0.013 2.947 0.196 3.237 0.481 4.128 P值0.997 0.014 0.382＜0.05 0.758 0.015 0.952 0.006 0.990 0.004 0.845 0.002 0.632＜0.05

2.4 两组患者的不良反应比较 治疗后，观察组患者发生腹泻5例、贫血3例、皮疹1例、肝功能异常1例，凝血异常1例，不良反应发生率为24.44%(11/45)；对照组患者发生腹泻9例、贫血4例、皮疹2例、肝功能异常2例，凝血异常2例，不良反应发生率为42.22%(19/45)，两组比较差异无统计学意义(χ2=3.200，P=0.074)。

2.5 两组患者的生存情况 随访截至2019 年3月，无失访患者，仅出现因肺癌死亡病例，无其他原因所致死亡。其中观察组死亡3例，死亡率为6.66%，对照组死亡8 例，死亡率为17.78%，差异无统计学意义(χ2=2.589，P=0.108)。

3 讨论

NSCLC是一种在全球范围内致死率较高的疾病，且近年来报道显示其发病率和死亡率均呈现逐年升高的趋势[7]。NSCLC在我国已经成为跃居病死率首位的恶性肿瘤，且超过30%的患者存在EGFR基因突变[8]。由于大部分患者确诊时已错过最佳手术时间，因此常常采用放化疗治疗，以铂类为基础的两药联合化疗是治疗晚期肺癌的一线治疗方案，可以有效抑制肿瘤细胞生长、扩散，但其骨髓抑制明显，不良反应较大，导致部分患者在治疗过程中因为不能耐受而需要更换治疗方案，最终影响生存质量[9-10]。

分子靶向药物的出现为晚期肺癌治疗开辟了一条新的道路，尤其是对于EGFR基因检测为阳性者，有研究显示，针对EGFR 基因检测为阳性患者可通过抑制基因突变位点达到明显抑制肿瘤增殖的效果[11-12]。EGFR-TKI 作为一种分子靶向药物，代表药物有吉非替尼、埃克替尼以及厄洛替尼，作用机制为抑制EGFR胞内段酪氨酸激酶活性区以抑制其活化，遏制肿瘤增殖信号下传，拮抗新血管生成，加速肿瘤细胞凋亡[13]。相关研究显示，应用吉非替尼治疗EGFR 基因检测为阳性的晚期NSCLC 患者具有良好的治疗效果，其临床缓解率余约为15%，疾病控制率约为60%，有效缓解患者病情进展[14-15]。

本研究中，对于我院收治的EGFR 突变阳性晚期肺癌患者应用EGFR-TKI靶向代表治疗药物吉非替尼进行治疗，其结果显示，患者的总有效率为44.44%，疾病控制率为60.00%，明显高于应用多西紫杉醇治疗患者的17.78%、33.33%。同时，本研究结果显示，患者在应用吉非替尼治疗后其不良反应发生率为24.44%，且在随访生存情况中无其他原因所致死亡，说明吉非替尼在治疗过程中并不会增加患者毒副反应，耐受良好，是一种较为理想的一线治疗药物。此外，通过本研究结果还发现，患者在应用吉非替尼治疗后生存质量评分较治疗前明显升高，证实吉非替尼可有效改善患者健康状况和生存质量。最后，通过对EGFR、Her-2、P-Akt 和ERCC1 实验室检测情况来看，EGFR、Her-2 和P-Akt 表达水平在治疗后显著下降，ERCC1表达水平则在治疗后明显上升，该结果表明，吉非替尼治疗EGFR 阳性晚期NSCLC 患者可改善EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1等指标表达水平。

总之，吉非替尼治疗EGFR阳性晚期NSCLC患者的临床效果好，能够明显改善患者的EGFR、Her-2 及P-Akt表达水平以及生存质量，是目前EGFR阳性晚期NSCLC的标准一线治疗方案。