独活寄生汤对类风湿关节炎患骨修复的影响

陈媛清 崔森 马红梅 秦雅婧 李晓凤

摘要 目的：探究獨活寄生汤对类风湿关节炎患者骨修复的影响。方法：选取2017年11月至2019年10月青海大学附属医院收治的类风湿关节炎患者60例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。2组均口服甲氨蝶呤片+艾拉莫德片，观察组加用独活寄生汤，治疗3个月。观察2组的疗效、血清细胞因子、活动能力评分、临床症状各指标改善情况及不良反应。结果：治疗3个月后，观察组总有效率为93.33%，高于对照组的70.00%（P<0.05）。治疗3个月后，2组血清OPG、RANKL、IL-6、TNF-α水平升高，观察组高于对照组（P<0.05）。治疗3个月后，2组DAS28、HAQ评分、肿胀指数、压痛指数、双手握力均降低，观察组低于对照组;晨僵时间缩短，且观察组短于对照组（P<0.05）。观察组不良反应发生率为20.00%，与对照组的26.67%比较差异无统计学意义（P>0.542）。结论：独活寄生汤联合艾拉莫德可提高机体免疫力，有效改善类风湿关节炎患者血清OPG、RANKL水平，促进骨修复，并改善其活动能力和临床症状，安全性高，值得推广。

关键词 类风湿关节炎;独活寄生汤;艾拉莫德;骨保护素;核因子-κB受体活化因子配体;免疫;骨修复

Effects of Duhuo Jisheng Decoction on Bone Repair of Patients with Rheumatoid Arthritis Patients

CHEN Yuanqing，CUI Sen，MA Hongmei，QIN Yajing，LI Xiaofeng

（Department of Rheumatology and Immunology，Qinghai University Affiliated Hospital，Xining 810001，China）

Abstract Objective：To explore the effect of Duhuo Jisheng Decoction on bone repair in patients with rheumatoid arthritis.Methods：From November 2017 to October 2019，a total of 60 patients with rheumatoid arthritis treated in Qinghai University Affiliated Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into an observation group（n=30）and a control group（n=30）.Both groups took methotrexate tablets and Iramod tablets orally.The observation group was treated with Duhuo Jisheng Decoction for 3 months.The curative effect，serum cytokines，activity score，improvement of clinical symptoms and adverse reactions of the 2 groups were observed.Results：After 3 months of treatment，the total effective rate of the observation group was 93.33%，which was higher than 70.00% of the control group（P<0.05）.After 3 months of treatment，the levels of serum OPG，RANKL，IL-6 and TNF-α in the 2 groups increased，and the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.After 3 months of treatment，DAS28，HAQ score，swelling index，tenderness index and grip strength of both hands in the 2 groups decreased，while the observation group were lower than those in the control group.The morning stiffness time was shortened，and the observation group was shorter than the control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 20.00%，and there was no statistical difference between the observation group and the control group（26.67%）（P>0.05）.Conclusion：Duhuo Jisheng Decoction combined with iguratimod can improve immunity，effectively improve serum OPG and RANKL levels of patients with rheumatoid arthritis，promote bone repair，and improve their mobility and clinical symptoms.It is safe and worthy of promotion.

Keywords Rheumatoid arthritis; Duhuo Jisheng Decoction; Iramod; Osteoprotegerin; Nuclear factor-kappa B receptor activator ligand; Immunity; Bone repair

中图分类号：R259;R593.22文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.022

类风湿关节炎病情呈进展性，属自身免疫性疾病，临床多表现为对称性滑膜炎改变，可致全身多处关节受累而产生畸形、晨僵，严重影响患者活动能力[1，2]。目前，西医临床缺乏针对性措施，多以非甾体类抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂等进行保守治疗，甲氨蝶呤、艾拉莫德为常用药物，可在一定程度上缓解患者临床症状、减缓病情发展，但长期使用易出现耐药性而导致远期疗效并不理想[3]。中医认为，类风湿关节炎属“痹症”，主要由于外邪侵袭，使得脾肾亏虚、经脉拘急、气血不畅所致，表现为肢体麻痹、虚实夹杂，而独活寄生汤可行气活血、祛湿止痹、补脾益肺[4]。故设立本研究，旨在进一步探究独活寄生汤联合艾拉莫德对类风湿关节炎患者血清骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受体活化因子配体（Nuclear Factor-kappa B Receptor Activator Ligand，RANKL）水平和骨修复的影响，为其临床治疗提供根据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月至2019年10月于青海大学附属医院风湿免疫科就诊的类风湿关节炎患者60例作为研究对象，以随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。观察组中男13例，女17例;患部：左侧者16例，右侧者14例;年龄33～57岁，平均年龄（47.14±3.28）岁;关节功能分级[5]：I级6例，II级10例，III级10例，IV级4例;病程1～12年，平均病程（5.13±2.17）年。对照组中男14例，女16例;患部：左侧者15例，右侧者15例;年龄32～58岁，平均年龄（48.05±3.42）岁;关节功能分级：I级5例，II级10例，III级9例，IV级6例;病程1～12年，平均病程（5.25±2.26）年。2组性别、患部、年龄、关节功能分级、病程等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理研究委员会审核通过（伦理审批号：P-SL-2017024）。

1.2 诊断标准 均知情同意，西医诊断符合《临床诊疗指南：风湿病分册》[6]中类风湿关节炎的诊断标准，有关节活动受限、肿胀、疼痛、僵硬等典型症状，经X线片检查可见骨质疏松、关节间隙变窄、骨质破坏等;中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中痹证、尪痹等，主症为晨僵，关节畸形，关节屈伸不利，关节冷痛而肿，遇寒痛增;次症为肢体沉重，阴雨天加重，口淡不渴。舌质淡苔白，脉弦紧。

1.3 纳入标准 1）符合1.2中中西医诊断标准;2）神志清楚，肝、肾功能基本正常;3）入院前1个月内未接受其他治疗者;4）无原发性心血管疾病;5）耐受性及依从性较好，对本研究所用疗法无禁忌证者。

1.4 排除标准 1）伴恶性骨肿瘤或其他部位肿瘤者;2）伴急性或慢性感染性疾病，造血系统疾病，胃肠道疾病者;3）其他风湿病、进展性疾病者;4）酗酒或吸毒史者;5）妊娠期及哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）主观认为药物治疗无效，主动退出本研究者;2）未按规定实施干预措施者;3）出现严重不良反应、特殊生理变化者;4）误诊或误纳者;5）资料不完整，无检测记录等。

1.6 治療方法 2组患者均予以甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）+艾拉莫德片（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084）口服，甲氨蝶呤片10 mg/次，1次/周，艾拉莫德片25 mg/次，2次/d。观察组则加用独活寄生汤（独活、昆明山海棠、桑寄生、杜仲、茯苓、川芎各15 g，秦艽、牛膝、肉桂、防风、人参、白芍、当归、熟地黄各10 g，甘草5 g，细辛3 g，若关节红肿热痛者去肉桂，加桂枝、石膏，湿邪甚者加苍术、薏苡仁，风邪甚者加威灵仙、羌活，寒邪偏盛者加干姜、附子，痹症疼痛较剧者加白花蛇舌草、制川乌），水煎服，每日1剂，早晚2次取汁温服，400 mL/次。2组均连续治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 血清细胞因子 分别于治疗前、治疗3个月后，采集2组空腹静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清OPG、RANKL、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）水平，试剂盒由北京晶美生物公司提供。

1.7.2 活动能力评分 分别于治疗前、治疗3个月后以疾病活动评分（Disease Activity Score，DAS）28评价标准、健康评估问卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）评分评估2组活动能力，DAS 28总分0～7分，HAQ总分0～3分，分数越高，患者活动能力越强[9]。

1.7.3 临床症状各指标改善情况 分别于治疗前、治疗3个月后检测并记录2组的肿胀指数、压痛指数、双手握力、晨僵时间。

1.7.4 不良反应 治疗期间，记录2组恶心、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、白细胞减少、皮疹、瘙痒等发生情况。

1.8 疗效判定标准 据《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[8]可将2组治疗3个月后的疗效分为显效（实验室检测指标明显改善或接近正常，主要症状、体征改善率≥70%）、有效（实验室检测指标有所改善，主要症状、体征改善率≥50%）、无效（实验室检测指标无改善，主要症状、体征改善率<50%），总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。其中，计量资料，使用均数标准差（±s）来表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验。计数资料，使用频数表示，χ2检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗3个月后，观察组总有效率为93.33%，高于对照组的70.00%（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前、治疗3个月后活动能力评分比较  治疗3个月后与治疗前比较，2组DAS28、HAQ评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前、治疗3个月后血清细胞因子水平比较 治疗3个月后与治疗前比较，2组血清OPG水平升高，且观察组高于对照组（P<0.05）;血清RANKL、IL-6、TNF-α水平降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前、治疗3个月后临床症状各指标改善情况比较 治疗3个月后与治疗前比较，2组肿胀指数、压痛指数、双手握力均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）;晨僵时间缩短，且观察组短于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 不良反应 治疗期间，观察组出现恶心、呕吐1例，丙氨酸转氨酶升高1例，白细胞减少1例，皮疹1例，瘙痒2例，对照组出现恶心、呕吐2例，丙氨酸转氨酶升高1例，白细胞减少2例，皮疹2例，瘙痒1例;观察组不良反应发生率为20.00%，与对照组的26.67%比较差异无统计学差异（χ2=0.373，P=0.542）。

3 讨论

类风湿关节炎属于炎性反应性自身免疫性疾病，李连菊等[10]研究指出其发病率为0.2%～04%，是导致患者残疾、肢体功能障碍的主要原因之一，亦为心血管病变的独立危险因素，但由于其发生机制尚不明确，使得临床治疗难度增加[11]。西医临床多以对症支持治疗为主，甲氨蝶呤可竞争性结合二氢叶酸还原酶，进而抑制缓激肽、P物质、滑膜刺激因子等释放而发挥抗炎、免疫抑制作用，艾拉莫德可抗炎、抑制细胞因子生成，有较强的抑制环氧化酶-2作用，亦可促进骨形成，但长期使用存在胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应[12]。

中医学认为，类风湿关节炎病因多为感受风寒湿热毒邪，邪阻经络，使得经络不通，不通则痛。《类证治裁·痹证》载：“诸痹……风寒湿乘虚内侵……气血凝涩，久而成痹”，病久则损肝肾，致正气不足，《诸病源候论·风痹候》载：“痹者，风寒湿三气杂至……由人体虚，腠理开，故受风邪也”[13]。本研究结果显示，治疗3个月后，2组DAS28、HAQ评分、肿胀指数、压痛指数、双手握力均降低，且观察组低于对照组;晨僵时间缩短，且观察组短于对照组，因独活寄生汤中，独活、秦艽可行气止痛、祛风胜湿、散寒止痹;昆明山海棠可活血止血、祛风除湿、舒筋接骨;桑寄生可祛风除湿、益养肝肾;杜仲可补肾强筋、补益肝肾;茯苓可健脾补气;川芎可活血化瘀、温经散寒;牛膝可滋补肝肾、宣散降泻、通利关节、祛湿除痹;肉桂可散寒止痛、补肾助阳;防风可补中益气、祛风解表、解痉止痛、止汗固表;人参可复脉固脱、大补元气、强壮筋骨;白芍可养血活血、平肝敛阴、缓急止痛;当归可补血活血、镇静镇痛;熟地黄可补血滋阴，益精填髓;细辛可散寒止痛;甘草可调和诸药药性，清热解毒、补益脾胃;诸药合用，益肝肾、调补气血、祛风湿、止痹痛[14]。故而，经独活寄生汤治疗，可有效改善类风湿关节炎患者临床症状，改善活动能力，临床疗效显著，治疗3个月后，观察组总有效率为93.33%，高于对照组的70.00%，与陈倩倩[15]研究所得一致。

骨破坏及炎性反应在类风湿关节炎的发生发展中发挥着重要作用，严雪征等[16]研究指出，TNF-α、IL-6等促炎因子异常升高可致细胞浸润和组织破坏，侵蚀关节、软骨;郭乃亮等[17]研究指出，血清OPG、RANKL在人体骨骼代谢过程中扮演重要角色，血清RANKL水平越高，OPG水平越低，此时可加重关节损伤。本研究结果显示，治疗3个月后与治疗前比较，2组血清OPG水平升高，且观察组高于对照组;血清RANKL、IL-6、TNF-α水平降低，且观察组低于对照组，提示独活寄生汤可有效改善血清OPG、RANKL、IL-6、TNF-α水平。独活寄生汤为去风湿、止痹痛之方剂，首载于《备急千金要方》，主药为祛风寒湿药，并辅以补肝肾、养气血之药，可邪正兼顾，祛邪不伤正，扶正不碍邪之义，标本兼顾，可促进血气足而除风湿，强肝肾而痹痛愈[18]。现代药理学研究发现，川芎、秦艽可抗炎镇痛，有效抑制炎性因子水平、类风湿因子升高，疏通血管;肉桂可促进全身血液循环;当归可镇静镇痛、灭菌抗炎，增强机体免疫力及造血能力，促进血液循环，故独活寄生汤可有效改善骨代謝。此外，独活寄生汤作为中药汤剂的一种，无明显不良反应，使用后不会增加不良反应发生率，患者可以长期服用[19]。

综上所述，独活寄生汤联合艾拉莫德可提高机体免疫力，有效改善类风湿关节炎患者血清OPG、RANKL水平，改善骨代谢，促进骨修复，同时改善其活动能力和临床症状，不会增加不良反应发生率，值得推广。

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（2020-04-13收稿 责任编辑：苍宁）