益肾化湿颗粒辅助治疗早期糖尿病肾病的疗效及安全性分析

涂元宝 李传平 高磊

摘要 目的：探討益肾化湿颗粒辅助治疗早期糖尿病肾病的疗效，评估用药安全性。方法：选取2015年1月至2018年11月安徽省六安市中医院收治的首诊早期糖尿病肾病患者80例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组40例。对照组患者接受临床早期糖尿病肾病常规西医治疗，观察组患者在对照组基础上加入益肾化湿颗粒治疗，持续治疗4周后评估疗效。比较2组患者的治疗效果、中医证候积分值、血清内皮功能指标[一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）]及氧化应激指标[8-羟基脱氧鸟苷（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）]水平的差异，以及服药期间药物不良反应发生情况。结果：观察组患者的治疗有效率高于对照组患者（P<0.05），神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸软、自汗盗汗、口唇紫黯、舌胖齿痕等中医证候积分值低于对照组患者（P<0.05），血清NO水平高于对照组患者，ET-1水平低于对照组患者，血清8-OHDG、MDA水平低于对照组患者，GSH-Px、SOD水平高于对照组患者（P<0.05）。用药期间，2组患者的瘙痒皮疹、头晕头痛、恶心呕吐发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：益肾化湿颗粒辅助治疗可提升早期糖尿病肾病患者的疗效，且具有良好的用药安全性。

关键词 早期糖尿病肾病;益肾化湿颗粒;肾小球滤过率;中医证候积分;一氧化氮;内皮素-1;氧化应激;不良反应

Abstract Objective：To explore the efficacy of Yishen Huashi Granule in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy，and to evaluate the safety of medication.Methods：From January 2015 to November 2018，a total of 80 patients with early diabetic nephropathy who were first diagnosed and treated in Traditional Chinese Hospital of Luan Nephropathy，were divided into a control group and an observation group by random number table.Patients in the control group underwent routine Western medicine treatment，while those in the observation group were treated with Yishen Huashi Granule on the basis of the control group.The curative effects were evaluated after 4 weeks of continuous treatment.The therapeutic effects，TCM syndrome scores，serum endothelial function indexes[（NO，ET-1）] and oxidative stress indexes[（8-OHDG，MDA，GSH-Px，SOD）] were compared between the 2 groups，and the occurrence of adverse drug reactions during medication were also compared.Results：The total effective rate of treatment in the observation group was higher than that in control group; The scores of TCM syndromes such as fatigue，dry mouth and throat，soreness and weakness of waist and knee，spontaneous and night sweating，purple lips，fat tongue and teeth marks were lower than those in the control group; Serum level of NO was higher than that in control group and ET-1 level was lower than that in control group; Serum levels of 8-OHDG and MDA were lower than those in control group，and GSH-Px and SOD levels were higher than those in control group（P<0.05）.During medication，there were no significant difference in the incidence of pruritus，rash，dizziness，headache，nausea and vomiting between 2 groups（P>0.05）.Conclusion：The adjuvant treatment of Yishen Huashi Granule can improve the curative effects of patients with early diabetic nephropathy，and has good medication safety.

Keywords Early diabetic nephropathy; Yishen Huashi Granule; Glomerular filtration rate; TCM score; Nitric oxide; Endothelin-1; Oxidative stress; Side effects

糖尿病肾病是糖尿病患者最主要、最严重的并发症之一，近年随生命质量上升、糖尿病患病率增加等因素，糖尿病肾病的发生率也大幅上升，成為终末期肾病的第二位病因[1-2]。糖尿病肾病患者的肾脏损害逐步进展，早期糖尿病肾病又称持续微量白蛋白尿期，此期患者的肾小球滤过率逐步下降至正常水平、肾脏结构出现明显损害，若不及时干预病情将呈进行性进展[3-4]。中医治疗糖尿病的历史悠久，对糖尿病肾病的研究也较为深入，中药制剂具有多靶点、多层次治疗疾病的特点，故目前中药辅助治疗成为早期糖尿病肾病治疗的新思路。益肾化湿颗粒具有升阳补脾、益肾化湿、利水消肿等作用[5]，既往多用于慢性肾小球肾炎的治疗，本研究将其作为早期糖尿病肾病的辅助用药，探讨其应用效果及安全性等问题，旨在为该病的治疗寻找高效安全的方案、优化患者治疗结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2018年11月安徽省六安市中医院首诊并开展治疗的早期糖尿病肾病患者80例作为研究对象，按照随机数表法随机分为对照组和观察组，每组40例，组间性别、年龄、糖尿病病程、肾小球滤过率（GFR）、尿微量白蛋白（UAE）、平均动脉压（MAP）的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：符合中华中医药学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[6]中对早期糖尿病肾病的诊断标准，包括明确的糖尿病病史;GFR下降至正常;肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变;UAE 20～200 μg/min;血压升高。中医诊断标准：符合《中医内科疾病诊疗常规》[7]中对早期糖尿病肾病的诊断标准，包括：主症神疲乏力、口干咽燥;次症腰膝酸软、自汗盗汗、口唇紫黯、舌胖齿痕。

1.3 纳入标准 1）年龄<80周岁;2）规律接受治疗及相关检查;3）规律接受降糖治疗≥6个月。

1.4 排除标准 1）合并肾小球肾炎、肾病综合征、肾积水、肾癌等肾脏疾患;2）益肾化湿颗粒严重过敏反应;3）合并其他组织脏器活动性感染;4）合并心脏、肝脏功能不全。

1.5 脱落与剔除标准 1）治疗过程中突发其他系统急症、需中断治疗;2）治疗依从性差，无法配合完成所有治疗。

1.6 治疗方法 对照组患者控制饮食、适度运动，规律服用调脂、降糖药物。观察组患者在对照组基础上加入益肾化湿颗粒治疗，口服益肾化湿颗粒（广州康臣药业有限公司生产，批号20180318），10 g/次，2次/d，持续治疗4周后评估疗效。

1.7 观察指标

1.7.1 实验室指标 治疗前后分别采集入组研究对象的空腹外周静脉血标本若干，分离并留取上层澄清液、采用酶联免疫吸附法测定：1）内皮功能指标：一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）;2）氧化应激指标：8-羟基脱氧鸟苷（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）。酶联免疫试剂盒购自上海西唐生物科技公司。

1.7.2 中医证候积分 参照《中医内科疾病诊疗常规》[7]记录2组患者的证候积分，早期糖尿病肾病患者神疲乏力、口干咽燥评分值0～6分，分值越高、症状越重;腰膝酸软、自汗盗汗、口唇紫黯、舌胖齿痕评分值0～3分，分值越高、症状越重。用药期间，记录2组患者发生瘙痒皮疹、头晕头痛、恶心呕吐、心悸、肝功能损伤等不良反应的概率。

1.8 疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[8]评估2组患者的治疗效果，显效：各项症状体征均显著改善，UAE恢复正常、24 h尿蛋白定量下降>50%;有效：各项症状体征较治疗前好转，UAE下降>50%，24 h尿蛋白定量下降30%～49%;无效：症状体征及肾功能指标均无好转。治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量数据以均数±标准差（±s）表示，采用配对t检验;计数资料用百分比/率（%）表示，采用χ2检验，等级资料比较采用U检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 2组患者治疗前神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸软、自汗盗汗、口唇紫黯、舌胖齿痕等中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后上述积分值均低于治疗前，且观察组各积分低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后内皮功能指标比较 2组患者治疗前血清中NO、ET-1等内皮功能指标水平差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后2组NO水平高于治疗前，ET-1水平低于治疗前，且观察组上述指标水平变化幅度更大，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后氧化应激指标比较 2组患者治疗前血清中8-OHDG、MDA、GSH-Px、SOD等氧化应激指标水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后各组8-OHDG、MDA的水平低于治疗前，GSH-Px、SOD的水平高于治疗前，且观察组上述指标水平变化幅度更大，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者药物不良反应发生率比较 2组患者的瘙痒皮疹、头晕头痛、恶心呕吐发生率差异无统计学意义（P>0.05）。2组均无1例发生心悸及肝功能损伤。见表6。

3 讨论

中医学根据糖尿病肾病的临床症状、病因病机等将其归于“水肿”“消渴”“虚劳”“肾消”等范畴，古籍中对此病多有描述，其中《素问·奇病论》曰“有病口甘者，此五气之溢也，名为脾瘅，此肥美之所发也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”;《灵枢·五变》记载“五脏皆柔弱者，善病消瘅”;《圣济总录》述“消渴病久，肾气受伤，气化失常，水液聚于体内而出现水肿”;《景岳全书》云“下消者，小便黄赤，如膏如脂，其病在肾”[9-11]。诸多学者认为糖尿病肾病发生的始动因素是脾气亏虚、脾虚丧失运化水湿的功能;肾虚推动病情进展，肾失封藏、精微泄露;气虚、阴虚、血瘀贯穿整个病程，是一种本虚标实之症。糖尿病肾病的中医治疗，应以益气养阴、清热利湿、泄浊通络为主。

益肾化湿颗粒由人参、黄芪、白术、茯苓、泽泻、半夏、羌活、柴胡、黄连等多味中药制成，方中人参大补元气;黄芪利尿消肿;白术健脾益气、燥湿利水;茯苓利水渗湿，健脾宁心;泽泻利水渗湿;半夏燥湿化痰、和胃止呕;羌活益肾散湿;柴胡疏肝解郁、升阳解表;黄连清热燥湿。诸药合用共奏升阳补脾、益肾化湿、利水消肿之功效[12-13]，与糖尿病肾病的治疗原则吻合。本研究将益肾化湿颗粒作为辅助用药用于早期糖尿病肾病患者的治疗，治疗有效率大幅提升，足见该药的有效性;同时患者神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸软、自汗盗汗、口唇紫黯、舌胖齿痕等症状积分显著降低，进一步说明益肾化湿颗粒治疗可积极减轻早期糖尿病肾病的病情嚴重程度。

肾小球毛细血管内皮细胞损伤是糖尿病肾病发生的始动因素，随内皮损伤加剧、肾小球滤过功能下降、大分子蛋白进入尿液，临床主要表现为尿蛋白排泄率（UAE）水平逐渐增高[14-15]。糖尿病肾病患者肾小球毛细血管内皮功能的改变以内皮依赖性舒张功能减退为主，NO等舒张血管的物质表达减少，而ET-1等缩血管物质表达相对增加，导致血管呈收缩状态，最终导致血管内径、血流量减少，肾功能下降[16-17]。本研究2组患者治疗后血清中NO水平上升而ET-1水平下降，说明患者的血管内皮损伤减轻，其中观察组患者NO水平更高、ET-1水平更低，说明益肾化湿颗粒辅助治疗可积极减轻血管内皮损伤，这可能是该药实现疗效提升的重要机制之一。

糖尿病肾病的氧化应激学说已基本被认可，高糖状态下氧自由基（ROS）大量生成，通过多元醇途径、蛋白激酶C途径、氨基己糖途径激活氧化应激反应，进一步促进ROS生成、加剧氧化应激反应，形成恶性循环[18-19]。强烈的氧化应激反应使肾脏细胞线粒体DNA受到损伤，引起肾脏炎性反应因子大量产生、使细胞外基质蛋白过度沉积及分解减少、肾脏细胞肥大，最终出现肾实质损伤[20]。8-OHDG、MDA是最多见的氧化指标，ROS大量释放后激发脂质过氧化反应并导致其过量产生;GSH-Px、SOD则属于抗氧化指标，可中和ROS并抑制全身氧化应激反应，本研究观察组患者治疗后8-OHDG、MDA水平大幅下降，GSH-Px、SOD水平显著上升，说明益肾化湿颗粒治疗可减轻早期糖尿病肾病患者的全身氧化应激反应，这也是其减轻整体病情的可能机制之一。

本研究中发现益肾化湿颗粒的使用不会明显增加瘙痒皮疹、头晕头痛、恶心呕吐等常见不良反应的发生，且不会导致心悸、肝功能损伤等严重不良反应的出现，可见益肾化湿颗粒是一种安全高效的治疗早期糖尿病肾病的药物。

综上所述，可得出以下结论：早期糖尿病肾病患者在常规西医治疗基础上加入益肾化湿颗粒辅助治疗，可有效提升治疗效果并改善临床症状，具体机制与该药物减轻机体内皮损伤及氧化应激损伤相关。

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（2019-03-01收稿 責任编辑：芮莉莉）