针灸干预肿瘤化疗、手术后不良反应的临床研究
2020-06-24潘兴芳赵天易郭义
潘兴芳 赵天易 郭义
摘要 恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康,已成为人类死亡的主要病因之一,放化疗和手术为主要治疗手段,然而其引起的一系列不良反应严重影响肿瘤患者的生命质量。本文以天津中医药大学针灸临床评价与转化中心近6年来开展的针灸治疗肿瘤放化疗后的恶心呕吐(CINV)、乳腺癌术后上肢淋巴水肿(BCRL)和化疗所致周围神经病变(CIPN)的研究结果,结合美国国家癌症研究所(NCI)发布的针灸在肿瘤研究方面的共识及最新临床证据摘要(PDQ),对针灸在干预肿瘤化疗、手术后不良反应中的臨床研究进行总结评述,以挖掘和探索针灸在肿瘤治疗中的应用价值,为以上病症的治疗提供有效的方法。
关键词 针灸;肿瘤相关不良反应;化疗后恶心呕吐;化疗所致周围神经病变;乳腺癌术后相关淋巴水肿
Abstract Cancer is one of the major causes of death and poses a serious threat to human health.At present,chemotherapy and surgery are the main treatment methods for patients with cancer.However,the adverse reactions to treatment will seriously affect the patients′ quality of life and prognosis.In this review,we combined the clinical research of acupuncture in chemotherapy-induced nausea and vomiting(CINV),breast cancer-related lymphedema(BCRL),as well as chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN),which conducted by the Acupuncture Clinical Evaluation and Transformation Center in Tianjin University of TCM in the past six years,with the consensus and latest clinical evidence of acupuncture & moxibustion research published by the National Cancer Institute(NCI),so as to explore the application value of acupuncture in cancer treatment and to provide more effective methods for the treatment of the above conditions.
Keywords Acupuncture; Cancer-related adverse reactions; Chemotherapy-induced nausea and vomiting(CINV); Breast cancer-related lymphoedema(CIPN); Chemotherapy-induced peripheral neuropathy(BCRL)
恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康,已成为人类死亡的主要病因之一,是仅次于心脑血管疾病的第二大死因。据GLOBOCAN数据,全球恶行肿瘤新发病例约1 808万例,死亡病例约956万例[1];Christina Fitzmaurice等[2]2019年发表于JAMAOncology的调查显示,仅2017年,全球有2 450万(95%UI,22.0~2 740万)癌症病例和960万(95%UI,9.4~970万)癌症死亡病例,2007年至2017年之间,全球195个国家和地区中,123个国家癌症平均年龄标准化发病率(ASIR)呈现上升趋势。目前恶性肿瘤仍以放化疗和手术为主要治疗手段。然而无论是放化疗还是手术都会伴随一系列不良反应,对于肿瘤患者尤其是恶性肿瘤患者而言,某些临床症状如疼痛、恶心呕吐、腹胀、潮热、疲劳等,给患者带来身体的痛苦及自卑、焦虑、抑郁等心理问题,严重影响其生命质量。随着医疗技术的不断改进和提高以及医学模式的转变,医生及患者认识到癌症的治疗不应仅仅局限于瘤体本身,因此如何有效缓解改善症状、提高生命质量、增强其生活自信心逐渐成为当前肿瘤研究的热点问题之一。
1997年11月美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)举行了由12名专家组成的针刺疗法听证会。此次听证会以评估针刺的安全性及疗效为目的,结论表明针刺疗法对于许多疾病具有显著疗效,作用确切不良反应小;同时专家小组明确指出“有明确的证据表明针灸对术后和化疗后的恶心、呕吐有效[3]。目前《世卫组织传统医学战略2014—2023》的调查数据显示,233个国家和地区中有183个使用针刺疗法[4]。如在美国就有约350万成年人或全民1.5%的人每年都在接受针灸[5],且美国约有10%的癌症幸存者使用针灸[6]。
针灸疗法用于肿瘤是一个相对较新的领域,近年来引起了国内外的高度关注,已开展了一系列针灸防治肿瘤术后及放化疗后不良反应的研究,以期为临床提供新的证据。史志刚等[7]通过对国内近10年针灸治疗肿瘤的临床报道类文献进行回顾性分析,指出针灸既可以缓解肿瘤引起的临床症状如疼痛、肠梗阻、腹胀、呃逆,又可以改善放化疗后及术后的不良反应如恶心呕吐、骨髓抑制、尿潴留、胃瘫等。我们团队安琪等人分析整合了近5年发表在SCI收录期刊的针灸干预肿瘤的相关文献,研究结果显示近5年SCI收录的针灸干预肿瘤的82篇文献中,多为临床试验研究,且高质量研究逐年递增。高质量的临床研究证据为客观、系统评价针灸在肿瘤治疗中的价值提供了科学依据。2016年6月16日至17日,美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)癌症补充替代医学办公室举办了“针灸对于癌症症状管理”的研讨会,邀请了包括来自美国的19位在针灸和癌症研究方面有专长的科学家和学者。会议回顾了NCI对于针灸研究的资助,研究人员和利益相关者介绍并讨论了针灸的基本机制,分析了癌症患者的需求及安全性问题,综合评价了目前针灸在肿瘤学研究中的试验和科学证据、研究空白及方法学上的挑战等,并为今后的研究提出了建议,以增加对针灸治疗癌症相关症状疗效管理和机制的理解。于2017年发布了此次会议共识,标题为《会议共识:针灸的科学机制、临床研究证据以及进一步研究的展望》[8]。NCI在共识中明确指出,针灸可治疗癌症患者出现的诸多症状,在临床中主要用于癌痛(Pain)特别是乳腺癌患者芳香酶抑制相关关节痛、放化疗所致恶心呕吐(Nausea/Vomiting)、癌因性疲乏(Fatigue)、潮热(Hot Flashes)、放疗后口干(Xerostomia)、化疗所致周围神经病变(CIPN)以及小儿肿瘤患者(Pediatric Oncology Patients)。
此外2019年2月11—12日,美国国家癌症研究所癌症补充与替代医学办公室(NCI的OCCAM)与美国国家补充与结合健康中心(National Center for Complementary and Integrative Health,NCCIH)在马里兰州的美国国家医学图书馆共同举办了“针灸科学研究临床转化研讨会”。会议的议题是针灸科学研究在癌症辅助治疗、疼痛、及药物滥用方面的临床转化。该研讨会也是对2016年NCI关于“针灸对于癌症症狀管理:科学机制,临床研究证据和进一步研究展望”的回应。OCCAM主任Jeffrey D.White主持了大会,新任NCCIH主任Langevin做了发言并主持了讨论。另有NIH多个部门及项目责人主持了讲演并介绍了相关基金,讨论了针灸对阿片药物危机的价值及联邦保险支付针灸的问题。来自美国、瑞典、英国及中国的有关研究人员报告了他们在针灸基础及临床领域的研究进展,讨论了目前面临的主要问题及未来研究计划。会议讨论的一个焦点是针灸基础研究同临床实践的分离及如何改变现状。参会者对针灸定义和范围、穴位的特异性和非特异性、针灸的安慰剂作用、针灸的神经通路和分子生物学机理及目前积累的临床随机对照试验证据等多个话题进行了热烈的讨论。中国中医科学院刘保延教授、针灸研究所景向红教授、四川大学华西医院再生医学研究中心的朱冰梅教授、北京大学神经科学研究所韩松平教授受邀参加了会议。刘保延教授介绍了一项中国临床研究的结果,并在研讨会后小型讨论会上向NIH官员介绍了中国中医研究概况和科研环境,以及正在实施和将要实施的一些国家级计划[9]。
2020年1月,美国国家癌症研究所(NCI)更新了针灸用于肿瘤的最新证据整合摘要(PDQ)[10],该摘要在回顾针灸在中国、亚洲其他国家及美国使用历史的基础上,一是对目前国际上针灸对肿瘤治疗的临床研究系统总结,认为针灸可用于治疗多种疾病,包括癌症患者的疼痛管理,控制恶心和呕吐(N/V),疲劳,潮热,口干症,焦虑,抑郁和睡眠障碍,与前述共识的结论基本一致并有所补充;二是对针灸治疗肿瘤的机制进行了分析,尽管尚未完全了解针灸的作用机制,现有治疗癌症机制的实验室和动物研究主要集中于探索针灸在激活神经激素通路和免疫调节中的作用,这些研究结果表明,针灸治疗与癌症相关疾病症状可能与针灸能够激活免疫功能并调节自主神经系统有关。只有一项研究报道了与对照动物相比,针灸治疗的动物的肿瘤体积减少了,但由于有关研究方法的信息不足,因此本报告的科学价值具有局限性。
综上,针灸在抗肿瘤放化疗及术后不良反应方面具有潜在优势和较广泛的应用,主要用于癌痛(pain)、放化疗所致恶心呕吐(Nausea/Vomiting)、癌因性疲乏(Fatigue)、潮热(Hot Flashes)、放疗后口干(Xerostomia)、化疗所致周围神经病变(CIPN)、焦虑(Anxiety)、抑郁(Depression)和睡眠障碍(Sleeping Disorder)。
天津中医药大学针灸推拿学院临床评价与转化中心,以郭义教授提出的“道法术器”为工作原则,在中医理论指导下,运用现代科学技术与临床研究方法,筛选针灸优势病种,评价其疗效、探寻其规律、阐明其机制、创新其技术、制定其标准,转化并且应用。本团队的一个重要研究方向即是对肿瘤放化疗期针灸增效减毒作用的研究。从2014年初,团队依托国家重点基础研究发展计划(973计划)“腧穴配伍效应规律及神经生物学机制研究(2014CB543200)”项目,以肿瘤放化疗及术后不良反应为研究平台,在全面收集相关古今中外文献,结合专家共识的基础上,历经6年先后在我们的临床研究基地:天津医科大学肿瘤医院、甘肃省肿瘤医院、四川大学华西医院中西医结合科、河南省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院、山东大学齐鲁医院、天津人民医院肛肠肿瘤科,以临床问题为导向,分别对针灸虽有一定疗效但规律不明的肿瘤化疗后恶心呕吐(CINV),目前西医无公认有效治疗方法的乳腺癌术后相关淋巴水肿(BCRL)及化疗所致周围神经病变(CIPN)进行了基于循证医学原则的临床研究,其中CINV是目前国际上针灸干预、规模最大的临床研究,总病例数为768例。
本文结合我们团队的研究结果对针灸在上述疾病的临床研究进展进行介绍。
1 针灸治疗肿瘤化疗后恶心呕吐(CINV)的临床研究
1.1 针灸干预的理论基础 恶心和呕吐是化疗引起的最常见的不良反应之一,据估计,70%~80%接受化疗的癌症患者会遭受化疗所致恶心呕吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting,CINV),CINV居化疗所致不良反应前3位。依据发生时间不同,可将其分为急性期和延迟性。常用的止吐药物包括5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂、神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂和地塞米松。尽管上述止吐药物可在一定程度上缓解症状,然而,仍有30%~60%的患者会经历CINV,且止吐药物存在腹泻、疲劳、头痛等不良反应,严重影响患者的生命质量[11-12]。由于目前止吐药物的诸多不足,国内外医者开始寻求安全、有效、不良反应小的治疗方法,中医药逐渐受到关注。虽然中医无CINV的论述,但可将其归为“呕吐”的范畴。作为致病因素的化疗药物,其“药毒”易伤及脾胃,致使脾胃运化功能失常,胃气上逆,从而出现恶心、呕吐。近代学者也对化疗所致呕吐患者的中医证型分布规律进行了研究,发现胃阴亏虚型占比最高,主要由化疗药物本身的毒性作用与此类患者本身正气不足共同作用引起,因此,当以“益气固本、兼祛毒邪”为治疗原则[13]。
1.2 针灸干预CINV的临床应用 自《美国国立卫生研究院(NIH)共识声明》推荐针刺作为控制CINV的一种补充疗法[3]以来,针灸在CINV的治疗引起了广泛关注。然而,由于各项研究针刺干预方法不一、穴位选择各异等问题,导致研究结果尚存争议。如Shen等[14]发表的三臂平行随机对照试验对清髓性化学疗法引起的呕吐研究发现,电针联合止吐药治疗在呕吐发作次数及无呕吐天数比例方面的疗效优于最小程度针刺结合药物治疗以及单纯药物治疗。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)推荐电针防治CNIV,且是目前唯一可供选择的具有Ⅰ级证据的非药物疗法[15]。A Cancer Journal for Clinicians(CA)杂志在针对乳腺癌治疗期间及治疗后循证综合疗法的临床实践指南中推荐电针为CINV的B级证据,几项研究结果均报道了电针结合止呕药物相对单纯药物治疗的附加效应,可明显降低恶心呕吐评分[16]然而,有试验通过电针合谷穴,发现电针较假电针并未表现出更好的疗效[17]Cochrane的综述表明,刺入内关穴的电刺激可以减少急性呕吐,但不能减少恶心;而不使用针的电刺激可能对恶心的疗效更优,但不能减少呕吐。这一结果也在美国国家癌症研究所关于针灸治疗肿瘤症状的会议中得到进一步探讨[8]
由此可见针灸对本病的疗效及相关干预措施的选择等尚未完全达成一致,因此,开展进一步的深入研究依然具有重要意义。基于此,本团队开展了多项相关研究。首先,为进一步探究针灸治疗中穴位选择差异的问题,本团队开展了针刺治疗CINV的选穴规律研究,发现在治疗时多选择胃经、心包经、任脉,最常用穴位分别是足三里(ST36)、内关(PC6)和中脘(CV12)。远近配穴应用较多,单穴使用较少[18]。为比较不同穴位选择在CINV中的临床疗效差异,团队逐步实施了多项临床试验研究:首先开展了160例的电针治疗CINV的四臂平行、单中心随机对照试验,该试验共分为内关组、中脘组、内关+中脘组与常规止吐药对照组,研究发现:化疗第3天四组间差异有统计学意义(P<0.05),内关组恶心发生率(42.1%)优于其他各组。在化疗第3天四组间恶心分级差异有统计学意义(P<0.05),内关组和中脘组恶心症状轻,主要为1级和2级恶心[19-21]。随后开展了160例的电针治疗CINV的四臂平行、单中心随机对照试验,该试验共分为中脘组、足三里组、中脘+足三里组与常规止吐药对照组,研究发现电针中脘穴对化疗后延迟期恶心具有较好的改善作用。四组间在化疗后第2~4天恶心发生率和恶心发生频次差异有统计学意义,中脘组止恶效果较优[22-23]。在此基础上,为进一步探究针刺治疗CINV的疗效差异,本团队设计了多中心四臂平行随机对照试验,将受试者分别纳入中脘+上脘(CV13)组、中脘+足三里组、中脘+内关组及常规止吐药对照组。前期的小样本研究(40例)结果在化疗第5天发现中脘+足三里组、中脘+内关组在胃电图结果方面与对照组差异有统计学意义:二者在胃体的I导、波形平均频率(f)、波形主频率(F)方面均优于对照组。此外,在恶心频次、恶心分级和RINVR指数(Rhodes Index of Nausea,Vomiting and Retching)等评价指标中发现中脘+足三里组优于其他组的趋势,但差异无统计学意义[24]。
在接下来的多中心大样本试验中(240例),研究者对入组患者进行亚组分析后发现:电针“非首次化疗”肿瘤患者的急性期止吐效果方面,上脘+中脘组的疗效最佳(40%),优于其他三组;电针“非首次化疗”肿瘤患者的急性期及延迟期止吐效果方面,足三里+中脘组疗效最佳(46.88%),优于其他三组。在整个研究过程中,电针都表现出较好的安全性,各组患者依从性较好[25]。团队已将上述研究成果撰写并即将发布于《针灸干预肿瘤治疗不良反应临床应用指南》。同时,为更好的将现有研究成果进行转化,团队还发明了以“内关透外关”为刺激特点的腕式止吐仪,穿戴式设计可满足临床放化疗患者随时使用,并设计了固定的刺激模式用于晕车船者、心律失常者或日常保健。经多次技术改进,该腕式止吐仪已于2018年在中华人民共和国国家知识产权局申请科技发明专利,目前样机已投入临床安全性、有效性的试验中,后期将进行注册及产品化,考虑到放化疗后恶心呕吐发病率的情况,相信该仪器的推广应用必将对肿瘤临床放化疗患者减轻不良反应,提高生命质量具有重要意义。
2 针灸治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿(BCRL)的临床研究
2.1 针灸干预的理论基础 乳腺癌术后上肢淋巴水肿(Breast Cancer-related Lymphoedema,BCRL)是乳腺癌手术治疗后一种常见的但是并未被充分报道的并发症,该病的形成是由于乳腺癌手术或前哨活检术以及放疗后造成淋巴结、淋巴管的损伤,淋巴回流受阻,淋巴液进入组织间隙并长时间积聚导致水肿[26]。本病主要表现为手臂肿胀不适感,伴随疼痛、麻木、皮肤感觉障碍、肢体不利等症状[27]。本病目前仍是一个肿瘤临床中的难题,缺乏明确有效的治疗方法,指南推荐且临床常用的主要是综合消肿疗法(Complete Decongestive Therapy,CDT),主要包括淋巴引流、压力绷带治疗、皮肤护理等[28]。患者一般需要接受5 d/周、2 h/d的人工淋巴引流按摩,持续3~8周,该过程完成后,再经过长时间的皮肤护理及功能锻炼,并使用专用的绷带包扎患肢,以完成整个CDT治疗过程。但因其疗效局限、操作复杂、长期疗效差的问题导致多数患者终生饱受该病的困扰,严重影响生命质量[28],因此迫切需要有效、可行性强的治疗方法。中医对治疗“水肿”有着丰富临床经验,从中医理论分析本病,认为其可属“水肿”“脉痹”“疮疡”的范畴。《金匮要略·水气病》有云:“血不行则为水”,同本病患者因手术耗气伤血,致气虚不能推动水液运行,水湿停聚,阻于脉络而成水肿。根据刘清源等[29]的调研结果显示气血两虚证、脾肾阳虚、肝肾阴虚证是乳腺癌化疗后患者最常见证型,且与化疗不良反应的发生有显著关系。因此虽然多数患者在术后2周内的急性水肿可自行缓解,但部分患者在水肿未消除时就继续接受数月的放化疗治疗,长期处于气血两虚或气阴两虚的状态,导致上肢水肿加重不愈。因此更应对患者进行辨证治疗,水肿的发生多由于术后损伤所致经脉不通,患者正气虚衰,脾肾受损,脏腑功能失调,三焦气化不利,水液积聚于肌肤;患者长期气虚、阳虚无力推动血行及运化水液,局部血瘀、水停加重,进一步使得脉络阻塞,反又加重阻碍气血的运行,形成慢性上肢淋巴水肿。因此当以疏通气机、补气固卫、温阳利水消肿为治则。考虑临床上乳腺癌长期生存患者用药的复杂及经济负担,针灸有效、便利、价格低廉、不良反应少的特点非常适合用于治疗本病,《素问·生气通天论》曰“阳气者,精则养神,柔则养筋”,结合本病患者阳虚为主,表现出水肿皮肤多绷紧不柔,上肢活动不利的症状,则取穴当以手太阳小肠经和手少阳三焦经穴为主。根据"经络所过,主治所及"的选穴原则,手三阳经、手三阴经穴均可取,治标为主;远处配穴以益气固卫、温阳行水、标本兼治为治则,取足太阴脾经、任脉穴位。
2.2 针灸干预BCRL的临床应用 近年来国内外针灸治疗本病的研究逐渐增多,虽然临床实践中观察到针灸有效,但临床研究以个案报道和观察性研究为主,仍处在证据不足阶段:De Valois B等[30]和Jeong等[31]的研究均对针灸干预淋巴水肿的疗效进行了初步观察,结果显示针刺对该病有潜在疗效。但Cassileth BR[32]的研究小组在其后空白对照的RCT研究中并未观察到针刺对减轻水肿有明确疗效。同样在Smith C等[33]在针刺与常规护理的对照研究中未见针刺对水肿有显著改善。然而有些研究者如Yao C等[34]在采用温针灸或艾灸干预后,与西药比较观察患者水肿减轻程度更显著。由此可见针灸对本病的研究仍在初步阶段,证据质量普遍较低,因此本团队为完善这些问题开展了深入研究:本团队首先开展了84例乳腺癌术后慢性淋巴水肿患者的中医证型调查[35],结果发现气虚证、阳虚证的BCRL患者占82.2%,考虑既往研究针刺治疗效果欠佳,结合《医学入门》中记载:“凡病药之不及,针之不到,必须灸之。”对于本病来说,针刺的临床疗效不显著的原因可能就是缺少艾灸干预,气至病所后,助阳之力不足,因此选择温针灸为干预方法,其温阳补虚之力可达到机体内部、深入皮肤,直至脉骨筋肉,能快速促进消肿。针灸疗效的另一个重要影响因素就是取穴,因此本团队利用文献挖掘技术分析古今中外文献中针刺治疗“水肿”的用穴规律,确定了核心取穴为臂臑(LI14)、四渎(SJ9)、阴陵泉(SP9)、曲池(LI11)为主穴的穴位处方[36-37];为更好的开展高质量的研究,本团队还组织构建了BCRL的临床研究的疗效判定核心指标集。在上述研究基础上我们开展了30例的预试验[36]和一项108例的温针灸对照空白组比较的三臂平行、多中心RCT研究[37]。临床试验将108例患者随机到2个温针灸组和1个空白对照组,20次温针灸治疗后(隔日1次,3次/周)通过比较患健侧上肢体积差异比的变化值差异评价温针灸对改善上肢水肿程度的療效,结果显示温针灸后患肢体积平均减少9.8%,证明温针灸治疗可有效减轻BCRL患者上肢水肿程度;同时发现温针灸治疗后重度皮肤纤维化患者比例下降34.5%相较于对照组9.7%的下降率差异有统计学意义,DASH评分温针灸组也高于对照组(8.1±10.2)分,显著减轻患者上肢症状、恢复功能,且经1年随访后发现上肢体积与治疗结束时差异无统计学意义,说明相比综合消肿疗法有较好的长期疗效。目前本团队正在开展假温针灸对照的两臂RCT,进一步验证温针灸对减轻水肿的疗效性和安全性,本研究已经在美国国立卫生研究院国际临床注册中心Clinical Trials注册(NCT04158193,ClinicalTrials.gov)。
4 总结与展望
目前针灸干预肿瘤的临床研究多处在初步阶段,虽然很多临床报道都取得了积极的研究结果,但方法学挑战仍然是研究中所面临的一个重要问题;大多数研究设计有欠缺或方法描述不足;针刺取穴等具体刺激参数不详,忽视了腧穴配伍与刺灸方案在针灸疗效中的重要作用;假针刺设计或对照组选择不合理;研究样本量不足以支撑结论;结果报道不完整等问题导致证据等级低,其研究价值受限。这同样也是针灸临床研究普遍存在的问题。
特别是本团队前期研究中发现在临床研究中合理使用假针刺和安慰剂是一个值得关注的问题。针灸作为一种复杂干预手段,涉及到针刺、患者与医生的互动以及患者在治疗过程中的参与度。因此针灸疗效是否存在安慰剂效应有待于进一步研究解释。
另外与针灸在肿瘤临床中应用的疗效观察或比较的大量研究相比,其作用机制研究很少,已有的报道提示针刺作用机制是复杂的,涉及多个系统,目前的动物实验表明针刺可通过调节自主神经系统,激活免疫系统或抗放化疗对免疫功能的抑制,从而改善癌症相关症状。但针灸对某一具体症状或某一特定肿瘤的干预作用的机制研究可以说是仍处在空白阶段,其机制可能与目前掌握的理解有较大差距;考虑到其对改善临床症状中的优势,针灸可能会通过与药物不同的特异机制起作用。
综上所述,在今后的研究中,需要开展更多严谨的、大样本临床试验进行验证,深入探索每一项研究的目的,制定突出针灸优势的合理方案,还可开展不同技法(针刺、电针、艾灸等)以及不同规格针具、治疗时间、频率对疗效影响的研究,同时进一步开展机理研究,为临床更好的应用提供科学的参考依据。
5 致謝
非常感谢美国国家癌症研究所LIBIN JIA教授对本论文的指导,特别是对于针灸在肿瘤中应用的国际进展及论文逻辑方面的建议。
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(2020-03-10收稿 责任编辑:王明)