甲状腺素水平对妊娠糖尿病及妊娠结局的影响

谢俊豪，李文文，金百翰，宋敬云，霍翠兰，刘婷婷，王静，焦璇，刘玉环，黄勤*

1海军军医大学附属长海医院内分泌科，上海 200433；2海军军医大学附属长海医院妇产科，上海 200433

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)和甲状腺相关疾病是妊娠期常见的并发症，近年来其发病率均逐渐升高[1-4]。孕妇GDM是不良妊娠结局的独立危险因素[5]。妊娠期甲状腺相关疾病可能在孕期发展，导致流产、胎盘早剥、先兆子痫、早产等，并影响后代智力[6-7]。妊娠期亚临床甲状腺功能障碍或甲状腺自身免疫的早期并发症(如GDM、妊娠高血压、早产、巨大儿等)及晚期并发症(如对后代智商、语言能力、认知能力、运动功能的影响等)数据仍存在争议[6]。目前糖尿病与甲状腺功能如何相互影响尚不明确，低甲状腺素血症、自身免疫阳性而甲状腺功能正常的孕妇是否应采用左甲状腺素治疗尚存争议。关于糖尿病与甲状腺功能相关性的研究不多，而甲状腺功能对GDM妊娠结局影响的研究更少。本文通过分析海军军医大学附属长海医院收治的2074例孕妇的相关资料，制定本单位妊娠期妇女各妊娠周期甲状腺功能指标的参考范围，并探究甲状腺素水平对妊娠妇女GDM发病、糖代谢相关指标、围产期结局及子代基本情况的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2016年1月-2017年7月在海军军医大学附属长海医院产科新建卡的2074例孕妇的相关资料进行前瞻性分析，随访至分娩后。剔除既往有甲状腺相关病史者92例(其中既往甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退73例，甲状腺功能亢进10例，其他甲状腺疾病9例)，双胎妊娠42例，甲状腺功能检测结果不全29例，孕妇基本资料不全8例后，最终纳入1903例孕妇资料进行分析。按照建卡时的孕周将纳入分析的1903例孕妇分为早期妊娠组(<14周)178例、中期妊娠组(14～28周)1707例及晚期妊娠组(≥28周)18例。根据孕妇建卡时甲状腺功能检测结果，从1903例孕妇中选取低甲状腺素血症组36例(A组)、单纯甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性组113例(B组)、甲状腺功能正常组1539例(C组)。A、B、C组合并GDM的孕妇分别有9例(低甲状腺素血症合并GDM孕妇，D组)、32例(单纯TPOAb阳性合并GDM孕妇，E组)、367例(甲状腺功能正常的GDM孕妇，F组)。本研究经海军军医大学附属长海医院伦理委员会批准通过，研究对象均知情同意。

1.2方法

1.2.1临床指标测定 初次建卡时由产科门诊医师和护士共同记录孕妇的既往病史，测量其基本资料(包括身高、体重、血压、宫高、腹围及胎心等)，计算体重指数(body mass index，BMI)。BMI=体重(kg)/身高(m)2。

1.2.2甲状腺功能检测 使用罗氏Cobas E601仪检测血清总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TPOAb和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)水平；使用罗氏Cobas E602仪检测血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)及游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平。

1.2.3其他指标检测 使用Bio-Rad VARIANT-Ⅱ糖化血红蛋白分析仪，采用离子交换高压液相法测量糖化血红蛋白(HbA1c)水平。于孕24～28周记录孕妇糖尿病筛查结果。记录胎儿最后一次超声结果、孕妇分娩时的情况及新生儿基本资料(体重、身长、脐带长度、Apgar评分等)。

1.2.4参考范围制定方法 依据美国临床生化研究院(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)的标准[8]：①妊娠妇女样本量至少120例；②排除TPOAb、TgAb阳性者(免疫化学发光等敏感测定方法)；③排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；④排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑤排除服用药物者(雌激素类除外)，建立妊娠期TSH和FT4的参考范围。

1.2.5诊断标准 ①GDM[9]：禁食8 h以上，5 min内口服含75 g葡萄糖液体300 ml，检查期间静坐、禁烟。分别抽取孕妇服糖前及服糖后1、2 h的静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定其静脉血糖水平。服糖前及服糖后1、2 h的血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准即可诊断为GDM。②低甲状腺素血症(hypothyroxinemia，HT)[8]：血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常。③甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性[8]：单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常(本单位参考值范围：TPOAb≥34 U/ml)。

1.2.6指标分析 按照参考范围制定方法，制定妊娠期甲状腺功能特异参考范围。根据参考范围对所有孕妇甲状腺功能状态进行评价，选取HT、单纯TPOAb阳性及甲状腺功能正常3组，比较各组孕妇GDM发生率的差异。结合孕中期糖尿病筛查结果，比较3组甲状腺功能指标和孕中期糖代谢指标的差异。进一步比较3组合并GDM孕妇胎儿末次超声结果、围产期妊娠结局及子代基本情况的差异。

1.3统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1妊娠妇女甲状腺功能指标的参考范围 因为晚期孕妇仅18例，但制定参考范围需要的样本量为120例以上，因此本研究只适合制定妊娠早期和妊娠中期的甲状腺功能指标参考范围。依据美国临床生化研究院(NACB)的参考范围制定标准，排除有相关疾病的143例患者(早期TPOAb阳性15例，中期TPOAb阳性128例)后，剩余妊娠早期妇女163例，妊娠中期妇女1579例，其甲状腺功能指标参考范围见表1。

2.2不同甲状腺功能组的GDM发生率 低甲状腺素血症组(A组，36例)、单纯TPOAb阳性组(B组，113例)及甲状腺功能正常组(C组，1539例)比较，其妊娠早期和妊娠中期的GDM发生率差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3不同甲状腺功能组孕中期的甲状腺功能及糖代谢相关指标比较 因为妊娠早期时A、B、C组的样本量只有4、12、147例，例数较少，故本研究仅分析孕中期不同甲状腺功能组的相关指标。A组FT4水平低于其余两组，HbA1c水平高于C组；B组TPOAb水平高于其余两组，TSH水平及空腹血糖水平高于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组孕中期的FT3、餐后1 h血糖及餐后2 h血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表1 妊娠早期和中期妇女甲状腺功能指标参考范围Tab.1 Reference range of thyroid function index for pregnant women in early and mid-pregnancy

表2 不同甲状腺功能组孕妇在妊娠早期和中期的糖尿病发生率比较Tab.2 Incidence of gestational diabetes in early and midpregnancy of pregnant women with different thyroid function

2.4不同甲状腺功能合并GDM孕妇围产期结局比较 从A、B、C 3组共1688例孕妇中排除既往有糖尿病史孕妇5例、GDM史孕妇1例，结合孕中期糖尿病筛查结果，A、B、C组合并GDM的孕妇分别为D组、E组及F组。E组胎儿窘迫发生率明显高于F组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组早产、流产、胎膜早破等围产期结局无明显差异(P>0.05，表4)。

2.5不同甲状腺功能合并GDM孕妇的末次超声及新生儿基本情况比较 E组胎儿末次超声孕周、双顶径、股骨长、肱骨长明显短于F组，新生儿出生体重、身长、1 min Apgar评分也明显低于F组，差异均有统计学意义(P<0.05，表5)。

3 讨 论

妊娠对健康或甲状腺功能障碍女性的甲状腺功能均会产生巨大影响。妊娠期，由于甲状腺结合球蛋白的增加，人绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)对TSH受体的刺激作用，以及周边组织对甲状腺激素需求的增加，导致孕妇甲状腺激素需求量增加。孕妇甲状腺功能障碍与早期流产、早产、新生儿智力障碍及其他产科并发症的发生风险增加相关。妊娠期单纯HT对围产期结局、胎儿生长发育的影响，以及是否需要激素补充治疗一直存在争议。甲状腺自身免疫在育龄妇女中常见，并与许多不良妊娠结局相关。研究显示，GDM可使孕妇不良妊娠结局(巨大儿、剖宫产和妊娠期高血压)的发生率增高[10]。

表3 不同甲状腺功能组孕中期的甲状腺功能及糖代谢相关指标比较Tab.3 Comparison of related indexes of thyroid function and glucose metabolism in mid-pregnancy of pregnant women with different thyroid function

表4 不同甲状腺功能合并妊娠糖尿病孕妇的围产期结局比较[例(%)]Tab.4 Perinatal outcomes of pregnant women with different thyroid functions complicated with gestational diabetes [n(%)]

表5 不同甲状腺功能合并妊娠糖尿病孕妇的末次超声及子代基本情况比较Tab.5 Comparison of the basic conditions of last ultrasound and offspring of pregnant women with different thyroid functions complicated with gestational diabetes

Meta分析结果显示，甲状腺功能减退可能是GDM的危险因素[11]，而抗甲状腺自身抗体阳性的亚临床甲状腺功能减退(SCH)显著增加了罹患GDM的风险[12]。研究发现，妊娠早期HT及高浓度的TPOAb都会增高GDM的发病率[13-14]。同样，Cleary-Goldman等[15]的研究发现妊娠早期HT与早产及巨大儿相关，妊娠中期HT与GDM相关。但是，Huang等[16]发现妊娠早期TPOAb阳性增加了GDM的风险，而单纯HT或甲状腺功能减退症与GDM无明显关系。另外，Yang等[17]发现，甲状腺抗体与GDM风险存在相关性，但相关性不强，妊娠早期甲状腺抗体对GDM风险无预测价值，认为甲状腺抗体可能不会增加甲状腺功能正常孕妇发生GDM的风险。本研究中，HT、单纯TPOAb阳性患者发生率分别为1.89%(36/1903)和5.94%(113/1903)，低甲状腺素血症、单纯TPOAb阳性及甲状腺功能正常组GDM发生率妊娠早期分别为50.00%、25.00%和34.69%，妊娠中期分别为21.88%、28.71%和22.70%，GDM发生率高于既往研究[16]。但不同甲状腺功能水平均未对GDM发生率产生明显影响。

(续 表)

既往研究显示，FT4水平与HbA1c水平呈负相关，HT会增加孕妇患GDM的风险[18]。高于正常参考范围的HbA1c水平与GDM患者的不良妊娠结局密切相关，HbA1c水平越高，不良妊娠结局的发生率越高，HbA1c水平与GDM孕妇出现羊水异常、胎膜早破、产后出血，以及胎儿窘迫的发生率呈正相 关[19-23]。本研究对孕中期糖尿病筛查结果进行分析发现，A组HbA1c水平明显高于C组，与之前的研究一致，但HbA1c均在正常参考范围内，各妊娠周期HT对GDM发病无明显影响，也未发现HT对GDM孕妇围产期结局和新生儿基本情况产生影响。可能与病例数偏少有关，后期将继续扩大样本量进行研究，以期提供更有力的证据。

甲状腺自身抗体阳性会使孕妇的流产风险增加，但抗体阳性与早产的相关性研究结果不一致[8]。 最近一项研究显示，亚临床甲状腺功能减退症、单纯性HT和TPOAb阳性与早产风险显著相关[24]。本研究对比各甲状腺功能状态合并GDM孕妇的围产期结局，发现单纯TPOAb阳性合并GDM孕妇的流产与早产发生率未较甲状腺功能正常合并GDM孕妇高，但新生儿孕周明显小于甲状腺功能正常组[36.80(33.80,39.80)周 vs. 37.60(35.50,39.70)周]，且胎儿窘迫发生率明显升高，与既往研究一致[6]。鉴于现有的干预研究，美国糖尿病学会(American Thyroid Association，ATA)《妊娠期甲状腺疾病指南》不推荐对单纯HT妇女进行左旋甲状腺素(LT4)治疗[8]。欧洲甲状腺学会(European Thyroid Society，ETA)《妊娠和儿童亚临床甲减管理指南》推荐：妊娠早期发现的单纯HT患者应给予LT4治疗，而在妊娠中期和晚期发现者不给予治疗。本研究中虽然发现低甲状腺素血症组甲状腺功能及糖代谢相关指标出现一些差异，与之前的回顾性研究一致[25]，但未发现HT对GDM孕妇围产期结局及胎儿末次超声、新生儿基本情况产生不良影响，为最新指南提供了更多的证据支撑，也为低FT4血症合并GDM孕妇的孕期指导提供了一些参考。单纯TPOAb阳性合并GDM组胎儿的末次超声双顶径、股骨和肱骨长、出生体重等反映胎儿发育情况的重要指标明显小于甲状腺功能正常合并GDM孕妇，说明单纯TPOAb阳性对GDM的子代生长发育有影响，需高度重视。临床工作中，可将TPOAb作为妊娠妇女甲状腺功能的筛查指标，对阳性者更应结合既往生育史进行甲状腺功能随访，必要时及时干预。

GDM的发病机制一直未明，影响发病的可能因素包括遗传因素、胰岛素抵抗、炎性因子、氧化应激、脂肪因子等。甲状腺自身抗体的存在会增加炎性因子，诱发胰岛素抵抗[26]，孕妇若合并甲状腺功能减退，也会加重其胰岛素抵抗[27]。胰岛素抵抗程度明显升高，将会对胎儿造成诸多不利影响，如引发低血糖反应、巨大儿、呼吸窘迫综合征等，严重时可导致胎儿宫内窒息、死亡或围生期死亡。

综上所述，HT和单纯TPOAb阳性均未增加孕妇GDM的发生，但对妊娠期间糖代谢指标具有一定影响，TPOAb阳性可能增高GDM孕妇早产和胎儿窘迫的发生率，并对胎儿生长发育产生一定影响。建议在孕早期评估孕妇的甲状腺功能状态，对单纯TPOAb阳性者定期随访，必要时及时干预。