新型冠状病毒肺炎的早期临床特点及诊疗分析：62例报告

钟少华，林锋，施理

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院感染科，海口 570311

2019年12月以来，湖北省武汉市暴发了新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情，并迅速在全国乃至全球蔓延。截至2020年3月14日，全球已有136个国家出现确诊病例。新冠肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的一种急性呼吸道传染病，不同于严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)。截至2020年3月14日14时14分，我国累计确诊病例81 026例，死亡3194例，其中湖北省武汉市确诊病例49 995例，死亡2446例。目前有关COVID-19的基础、临床及流行病学研究不断出现[1-3]，但COVID-19的中间宿主、发病机制、流行病学、临床表现及治疗仍需进一步探索。有研究发现，COVID-19在全基因组水平上与SARS-CoV有79.5%的相似性，而与蝙蝠来源的CoV有96%的同一性[4]，推测COVID-19来源于蝙蝠的观点可能成立，但是否存在其他中间宿主目前尚不清楚。当前，我国COVID-19疫情控制暂时取得阶段性成效，但全球COVID-19正处于流行期，对SARSCoV-2的来源、传染性、传播途径及治疗方法等尚处于逐渐发现和不断探索的阶段。本研究回顾性分析海南省人民医院收治的62例COVID-19患者的临床特征、相关实验室检查及治疗情况，以期为临床诊断和治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月21日-2月10日于海南省人民医院住院治疗的62例COVID-19患者，均符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》[5]的诊断标准。纳入标准：①流行病学史。发病前14 d内来自武汉或有COVID-19确诊病例的地区旅居史；与COVID-19患者有密切接触史；有聚集性发病。②临床表现：发热、咳嗽、腹泻；具有肺炎影像学特征；发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少。③咽拭子标本SARSCoV-2核酸检测阳性。符合①中的任何1项、②中的任何2项同时满足③的患者。排除标准：临床资料不完整。

按疾病严重程度进行临床分型，即根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》[6]进行临床分型。(1)普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。(2)重型：符合下列任何1项：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。(3)危重型。符合以下情况之一：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官衰竭需ICU监护治疗。本研究获得海南省人民医院伦理委员会批准，并免除知情同意。

1.2方法

1.2.1实验室检查 普通型患者入院当日或次日进行血常规、SARS-CoV-2核酸、胸部CT检查，部分患者进行肝功能、心肌酶谱、血气分析、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等检测，每3～7 d复查胸部CT，呼吸道症状缓解且体温正常后每1～2 d复查咽拭子SARSCoV-2核酸检测。危重症患者每日查血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、凝血四项、血气、尿常规、胸片(chest-X-ray，CR)或CT。SARS-CoV-2核酸标本送海南省疾病预防控制中心，采用实时荧光定量PCR法进行病原学检测，试剂盒由上海捷诺生物科技有限公司提供，ABI7500fast实时荧光PCR仪购自美国Applied Biosystems公司，严格遵守新型冠状病毒核酸检测有关要求[7]并按说明书操作。

1.2.2临床资料收集 入院时详细询问发病时间、症状，有无基础疾病，是否有疫区旅居史或COVID-19患者密切接触史，最后离开疫区时间或接触确诊患者时间。每日监测患者心率、呼吸、血压、脉搏、体温，收集治疗基线时血常规、肝功能、CRP、PCT、SARS-CoV-2核酸、胸部CT/CR结果，胸部CT/CR开始出现病灶增多或吸收时间，SARS-CoV-2核酸转阴时间。潜伏期是以离开疫区时间或接触确诊患者时间至初次出现临床症状时间来推算。

1.2.3治疗 采用一般支持治疗、给氧治疗、抗感染、抗病毒治疗和无创(或有创)正压通气呼吸机的应用、连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)等方法。早期主要是对症支持治疗，以降温为主，减轻患者乏力、纳差、精神差等症状。进展期如连续2 d体温>38.5 ℃、呼吸急促且肺部病灶多的情况下，给予小剂量糖皮质激素治疗，剂量40～80 mg/d，疗程3～5 d。55例患者辅以清热解毒、祛湿宣肺化痰、泻肺败毒等中药治疗[6]。

1.2.4疗效评估标准 CR/CT炎症渗出进展/好转的诊断标准为渗出影增加/减少10%以上，或由单侧/ 双侧转为双侧/单侧。出院标准[6]：呼吸道症状改善且体温正常3 d后每1～2 d检测SARS-CoV-2核酸，连续2次SARS-CoV-2核酸检测阴性(采样时间间隔至少24 h)，且肺部影像学提示炎症明显吸收。

1.3统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。正态计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例(%)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 共纳入6 2 例患者，年龄28～77(51.8±13.5)岁；男40例，女22例；普通型51例(82.26%)，重型2例(3.23%)，危重型9例(14.52%)。普通型：男31例，女20例；既往有高血压6例，冠心病2例，2型糖尿病2例，慢性支气管炎2例。重型：男1例，女1例；均无基础疾病。危重型：男8例，女1例；7例有基础疾病。

2.2流行病学情况 49例(79.03%)有明确武汉旅游或居住史，2例有与COVID-19确诊患者密切接触史，6例在海南省直接接触武汉人，2例间接接触武汉人，3 例无明确接触史。潜伏期1～17(6.85±4.45) d。

2.3临床表现 50例(80.65%)有发热症状，其中44例体温为37.5～38.9 ℃。干咳(39例，62.90%)、乏力(16例，25.81%)、气促(12例，19.35%)、呼吸困难(9例，14.52%)、咽痛(6例，9.68%)、鼻塞及流涕(6例，9.68%)等症状较常见。部分患者出现消化道症状(腹泻、呕吐各2例，恶心3例)及其他症状(全身肌肉酸痛5例，畏寒3例，头痛2例，咯血1例)。危重症患者在病程(8.50±2.79) d出现呼吸困难、呼吸衰竭，其中7例需要有创呼吸机支持，2例无创呼吸机支持。

2.4血常规检查结果 白细胞总数正常或偏低59例(95.16%)，淋巴细胞比例低于正常下限35例(56.45%)，其中77.78%(7/9)的危重症患者淋巴细胞计数低于0.8×109/L。3种分型患者的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.5生化检测结果 52例行肝功能检测，其中10例(19.23%)出现肝功能损害(6例ALT升高，最高为215 U/L；4例AST升高，最高为317 U/L)，8例(15.38%)白蛋白<35 g/L。46例行降钙素原(PCT)测定，其中19例(41.30%)PCT>0.046 ng/ml。58例行CRP测定，其中38例(65.52%)CRP>10 mg/L。危重症组有4例在病程中出现肾功能损害。

表1 3种分型COVID-19患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数比较(×109/L，±s)Tab.1 Comparison of white blood cell, neutrophil, and lymphocyte counts among 3 groups of COVID-19 patients (×109/L,±s)

表1 3种分型COVID-19患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数比较(×109/L，±s)Tab.1 Comparison of white blood cell, neutrophil, and lymphocyte counts among 3 groups of COVID-19 patients (×109/L,±s)

与普通型比较，(1)P<0.05；与重型比较，(2)P<0.05。

项目 普通型(n=51) 重型(n=2) 危重型(n=9)白细胞 4.70±1.46 4.62±0.42 9.23±3.38(1)(2)中性粒细胞 3.76±3.97 3.05±0.69 8.15±3.17(1)淋巴细胞 1.26±0.63 1.22±0.22 0.65±0.30(1)

2.6影像学检查结果 56例胸部CT提示单侧/双侧肺叶磨玻璃影，其中9例为单侧肺叶磨玻璃影。23例在发病1～4 d胸部CT即提示上述改变，2例提示双肺大量渗出性病变及实变。合并双侧胸腔积液1例，胸膜增厚16例，纵隔淋巴结肿大2例。经过综合治疗后复查胸部CT/CR提示40例肺部病灶增多，CT/CR进展时间为(9.05±3.75) d。14例治疗后第1次复查胸部CT提示病灶明显吸收。目前有53例经治疗后复查胸部CT提示病灶明显吸收，开始吸收的时间为(14.94±7.32) d。4例治疗前后病灶无明显变化。

2.7预后 截至2020年3月14日，病情好转出院57例(包括5例危重症患者)，3例死亡，各有1例普通型和危重型患者正在住院治疗。57例出院患者的临床资料如下：年龄(51.1±13.4)岁，发病至就诊时间(5.72±4.17) d，SARS-CoV-2核酸转阴时间(11.56±6.56) d，CT/CR进展时间(9.09±3.75) d，CT/C R 吸收时间(1 4.9 4±7.3 2) d，住院天数8～34(15.32±6.49) d，总病程9～34(21.05±7.17) d。

3 讨 论

COVID-19、SARS和MERS均由冠状病毒感染导致，但SARS-CoV-2与SARS-COV在遗传学上差异很大[8]，目前认为SARS-CoV-2属于β-冠状病毒。徐锐等[9]通过MEGA6.0软件构建进化树进行分析发现，MERS流行时间较SARS长，病死率较SARS高。本研究中，62例患者的潜伏期为(6.85±4.45) d，与Backer等[10]的研究结果基本一致。COVID-19患者潜伏期长不利于疫情防控工作。COVID-19主要经呼吸道飞沫和接触传播，是否存在消化道、气溶胶、母婴垂直传播等尚需验证。本研究中49例(79.03%)来自武汉疫区，其中1例到海南省后与家人密切接触，其家族中有4人确诊，其中2人无任何临床症状，通过筛查病毒核酸诊断，因此，应科学隔离密切接触者，做到早诊断、早隔离，以切断无症状感染者的传播途径。本研究提示COVID-19症状多样，中低热、干咳是其常见临床症状，个别早期只出现乏力、恶心、呕吐、腹泻、全身肌肉酸痛等病毒感染的表现，极个别无症状，这与之前报道一 致[11-13]。目前在院的1例患者住院时间长达28 d，复查其SARS-CoV-2核酸仍阳性，因实验条件有限无法行SARS-CoV-2培养，其体内是否还存在活病毒尚不明确。

COVID-19发病机制目前尚不清楚。SARSCoV-2可能通过识别和结合ACE2蛋白来感染人体细胞，攻击免疫系统，导致淋巴细胞下降，出现肺功能受损，从而导致呼吸衰竭。Wang等[14]报道大部分COVID-19患者出现淋巴细胞计数下降。本研究中95.16%(59/62)的患者白细胞正常或下降，56.45%(35/62)的患者出现淋巴细胞下降，危重症患者的淋巴细胞下降更明显，通常合并严重低蛋白血症，容易产生肺水肿，在治疗过程中应及时补充营养及白蛋白。当病毒侵入人体后，免疫功能失调，免疫细胞被激活，释放大量的免疫因子反过来攻击宿主，产生细胞因子风暴，细胞因子风暴的出现是导致患者最终死亡的主要原因，免疫调控紊乱是脓毒症发生的关键机制之一[15]。本研究死亡病例中有1例存在肥胖、高血压等基础疾病，在疾病后期出现严重感染，白细胞、PCT进行性上升，白细胞最高升至63×109/L，随后出现脓毒性休克、严重代谢性酸中毒、弥散性血管内凝血(DIC)、多器官功能障碍综合征(MODS)，最终死亡。

本研究中，23例在发病1～4 d胸部CT即出现磨玻璃样改变，CT/CR进展时间为(9.05±3.75) d，开始吸收的时间为(14.94±7.32) d，虽然治疗后大部分患者的肺部病灶可逐渐吸收，但本研究中所有患者在出院时肺部病灶均未完全吸收，后期肺部病灶能否完全吸收，需要时间考证。有2例分别在病程第11、13天复查咽拭子SARS-CoV-2核酸转阴，且患者临床症状减轻，但复查CT显示肺部病灶增多，提示肺部炎症渗出程度与临床症状不完全一致，因此应结合影像学检查来评估病情。2例由于与确诊患者有密切接触史在医学隔离期间检测SARS-CoV-2核酸阳性，但在确诊时无临床症状，胸部CT提示已出现斑片状磨玻璃渗出灶，因此在核酸试剂短缺的情况下可考虑结合胸部CT检查来进行临床诊断。

COVID-19与SARS、MERS类似，危重症患者病程中可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，ARDS患者肺部感染严重[16]。在MERS的治疗中，是否需要使用糖皮质激素意见不一[17-18]，有研究显示激素可增高流感病毒肺炎的病死率[19-20]。SARSCoV-2感染可引起以深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应，肺部纤维化及实变不如SARS导致的病变严重，但渗出性反应较SARS明显[21]。本研究中COVID-19患者在病程中出现呼吸衰竭，肺部炎症渗出多，部分可出现肺实变，且连续2d体温>38.5 ℃时，给予小剂量激素治疗，临床上可减轻患者气促症状，对改善肺部阴影有一定疗效。有研究显示COVID-19患者存在肾损害可能，建议出现肾损害患者可及早给予CRRT治疗，可能降低死亡风险[22]。本研究中，危重症患者在进展期出现明显的呼吸困难，胸片提示炎症进展迅速，短期内出现肺实变，需用机械辅助呼吸，其PCT、CRP指标升高，合并严重脓毒症，其中4例合并急性肾功能损害，8例在早期给予CRRT治疗，目前有5例好转出院。

本研究中4例在病程2～3周出现第2次发热，可能与机体免疫反应有关，是否出现免疫反应或感染引起的发热，需要进行有关细菌学、病毒学及免疫学方面的研究。面对COVID-19疫情，我国采取的防控措施已取得阶段性成果，但当前国外疫情仍处于流行期，作为一种新发传染病，还有很多问题尚不明确，需要进一步研究证实。