幽门螺杆菌感染与脑卒中相关性的Meta分析

董惠 王卫峰 冯玉良 朱琴 张虹 郑培奋

脑卒中是全球第二大致死和致残原因[1]。脑卒中根据发病机制不同分为出血性及缺血性脑卒中。众所周知高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、高血脂和家族遗传史是脑卒中的危险因素，但是不能解释没有这些危险因素的年轻患者发病的原因。因此，确定额外的、可干预的脑卒中危险因素显得格外重要，从而可以更有效地预防脑卒中的发生。幽门螺杆菌（Heilicobacter pylori，Hp）感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及一些胃肠道外疾病。已经有学者提出，产生过多的促炎因子和Hp与宿主抗原之间的变态反应可能导致胃黏膜损伤和消化道外Hp感染，其中包括心、脑血管疾病[2]。然而，Hp与脑卒中及其亚型的相关性研究目前仍有争议[3]。为了更全面地评估Hp对脑卒中的影响，笔者进行了荟萃分析，以探讨Hp感染与脑卒中发病之间的关系，为脑卒中的病因以及预防提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 在 Pubmed、EMbase、Cochrane Collaboration database、中国知网、万方等数据库检索2003至2018年公开发表的有关幽门螺杆菌与脑卒中的文献，检索词为 “helicobacter pylori”“Campylobacter pylori”“stroke”“strokes”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy”“vascular accident,brain”“brain vascular accidents”“cerebrovascular apoplexy”“cerebrovascular strokes”“acute cerebrovascular accident”“卒中”“脑梗死”“脑梗塞”“中风”等。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）发表时间在2003 至 2018 年；（2）属病例对照研究；（3）Hp 检测手段包含以下之一：快速尿素酶试验、血清学抗体检测、碳13或14呼气试验；（4）脑卒中病例（病例组）与非脑卒中病例（对照组）的基线资料相同且记录完整；（5）病例组均行头部CT或MRI检查确诊；（6）文献数据给出单因素分析的优势比（OR）值及95%CI或可以推算出OR值及95%CI。排除标准：（1）无全文、无对照组以及重复发表的文献；（2）综述、评论；（3）样本量太小的文献；（4）数据不完整的文献。

1.3 文献资料评价及提取 所有文献资料的提取均由2位评价者按照流行病学Meta分析指南独立完成，如果纳入文献存在分歧，则由第3方核实结果。资料提取的内容包括主要作者、发表年份、病例组和对照组各组总例数检测方法、基线资料、匹配与校正因素等，并进一步分析各研究的偏倚等情况，排除偏倚较大的文献。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，定量评价Hp感染和脑卒中的相关性，由纳入文献的OR值及95%CI绘制森林图，统计学异质性分析采用I2检验，当I2≤50%时，认为各研究结果之间无显著异质性，采用固定效应模型（fixed effects model）进行合并分析；当I2＞50%，则采用随机效应模型（random effects model）进行分析，结果用OR及95%CI表示，比较各种统计后Meta分析结果，P＜0.05表示有统计学意义。发表偏移的评估以效应指标OR为横坐标，SE（log OR）为纵坐标绘制漏斗图。根据漏斗图是否以合并OR值的垂线为中心对称分布，判断纳入研究是否存在明显的发表偏移。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到580篇文献，经过标题、摘要初筛，根据纳入与排除标准，排除566篇，最终共纳入文献14篇。其中包括以中文形式发表的文献3篇，以外文形式发表的文献11篇。共纳入脑卒中患者2 723例，其中Hp感染患者968例。纳入正常对照组7 200例，其中Hp感染患者3 489例。基本资料见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Hp感染与脑梗死的相关性分析 14篇文献存在统计学异质性（χ2=52.14，P＜0.01，I2=75%），采用随机效应模型进行分析，结果显示两组差异有统计学意义（OR=1.56，95%CI：1.19～2.04，P＜0.01）。见图 1。

2.2.2 Hp感染中细胞毒素相关蛋白A IgG抗体（CagAIgG）阳性与脑卒中相关性亚组分析 其中有4篇文献涉及CagA-IgG检测，有统计学异质性（χ2=33.65，P＜0.01，I2=91%），采用随机效应模型进行分析，结果显示两组差异有统计学意义（OR=1.79，95%CI：0.70～4.55，P＜0.01）。但是该4篇研究异质性较大，分析发现异质性来源于Yu等[14]这项研究，剔除该项研究后，余3篇研究无统计学异质性（χ2=0.63，P ＞0.05，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示两组差异有统计学意义（OR=2.68，95%CI：1.87～3.85，P＜0.01）。见图 2。

2.2.3 敏感性分析 对以上Meta分析结果做敏感性分析，分别排除后观察指标变化不明显，可认为Meta分析结果较为可靠。

2.2.4 发表偏移 以OR为横坐标，SE（log OR）为纵坐标绘制倒漏斗图，可见大样本研究集中分布在图形上部，小样本研究多分布在周围，左右不完全对称，提示存在一定的发表偏倚。见图3。

3 讨论

随着近年来研究进展，临床医师开始关注慢性感染与脑卒中之间的关系。目前Hp是引起慢性感染的常见致病源之一。王东风等[18]对69项病例-对照研究进行分析，结果显示Hp感染与脑卒中相关，于亮等[19]对国内外共11项病例-对照研究分析也发现Hp感染与脑卒中相关。Markus等[20]指出Hp感染与小动脉闭塞导致的脑卒中高度相关（OR=59.68；95%CI：3.56～33.08；P＜0.01），与心源性栓塞性卒中相关性较低（OR=50.27；95%CI：0.03～1.53），提示Hp感染在不同卒中亚型中发挥不同的作用。此外，Hp感染与脑卒中的相关性（OR=2.57；95%CI：1.09～6.08）在校正主要心血管危险因素后，仍提示Hp是缺血性卒中的独立危险因素。Heuschman等[21]研究显示，Hp感染与小动脉闭塞引起的卒中高度相关（校正 OR=53.31，95%CI：1.15～9.56），与心源性栓塞引起的卒中相关性较低（校正OR=50.21，95%CI：0.06～0.71）。进一步说明Hp感染在不同的脑卒中亚型中发挥的作用不同。本研究对纳入的文献进行分析后，结果与上述研究一致，仍提示Hp感染与脑卒中相关（OR=1.74，95%CI：1.37～2.20，P＜0.01）。一项病例对照研究发现Hp感染与缺血性脑卒中之间存在中度相关性（OR=1.49,95%CI：1.24～1.81）[22]。其中 CagA 阳性Hp 患者（OR=2.23，95%CI：1.49～3.36）与大血管疾病的相关性更强[8]。另一荟萃分析纳入4项病例对照研究进行统计分析：CagA阳性菌株与脑缺血显著相关（OR=2.43，95%CI：1.89～3.13）；而CagA阴性菌株则无相关性[9]。一项纳入668名既往无动脉粥样硬化相关病史的受试者进行的前瞻性研究[23]，5年随访期间发生的脑血管事件和心血管事件与CagA阳性Hp菌株的血清阳性率显著相关。Mayr等[24]报道，在感染CagA阳性Hp的患者中，5年随访期间颈总动脉内膜-中膜厚度的变化明显高于感染CagA阴性菌株的患者。同时，本研究对Hp感染中CagA-IgG阳性与脑卒中的相关性进行亚组分析，剔除明显异质性研究后两者高度相关，差异有统计学意义（OR=2.68，95%CI：1.87～3.85，P＜0.01），表明 CagA 阳性 Hp 患者发生脑卒中的风险更高。CagA阳性Hp参与脑卒中发病的机制可能涉及以下几个方面：CagA可在宿主细胞内的特定部位被磷酸化，引发细胞内信号传导，进一步介导肌蛋白的聚合和细胞骨架的重排，导致细胞凋亡；同时可诱导一些介导炎症的细胞因子的产生和分泌增多，如白细胞介素-8（IL-8）激活中性粒细胞从而引发炎症反应；另外CagA毒素可直接诱导细胞增殖及凋亡[25]。然而，Hp感染与脑卒中的相关性目前仍然存在争议[3]。Ikeda等[26]团队的研究表明脑卒中患者与对照组血清中Hp-IgG差异无统计学意义。这些相互矛盾的研究结果可能归因于人群、样本量、疾病分类、研究设计和统计分析方面的差异。

表1 纳入研究的病例组与对照组的基本资料

图1 脑卒中与正常对照组Hp感染率森林图

图2 CagA-IgG阳性与脑卒中相关性亚组分析森林图

图3 Hp阳性与脑卒中关系的Meta分析漏斗图

总之，本研究通过对纳入的文献进行分析，发现Hp感染与脑卒中相关，差异有统计学意义，但是存在异质性。对于出现较高异质性的原因，笔者认为有以下几个方面：首先，Hp感染不同的研究检测手段不同，现症感染与既往感染对脑卒中的影响存在差异；另一方面，本研究是病例对照研究，纳入的文献来自多个不同的国家，人群种族的不同也可能对异质性产生影响；此外，低数量的CagA亚型没有纳入足够的样本量及研究以排除亚组分析中的偏移。因此，需要亚组病例数较多的高质量的前瞻性研究来证实CagA阳性与脑卒中发病的相关性。对于CagA阳性Hp感染与脑卒中发病机制方面的联系，可以通过动物模型及细胞实验进一步研究。

近年来，越来越多的证据表明，慢性炎症与脑卒中之间有很强的相关性。本研究支持Hp感染是脑卒中的潜在危险因素，特别是CagA阳性的Hp感染。Hp可能会增加人体总体感染负担。因此今后，包括Hp感染率计算在内的感染负担指数也许可以更好地评价脑卒中的风险，但仍需多中心、大样本病例对照研究进一步证实Hp与脑卒中的相关性，尤其是CagA阳性的Hp感染。