淋巴血管间隙浸润对妇科恶性肿瘤预后影响的研究进展*

黎金婷， 庞晓燕， 窦磊 综述， 张颐 审校

110001沈阳，中国医科大学附属第一医院 妇科

淋巴血管间隙浸润 (lymphovascular space invasion,LVSI) 又称脉管浸润，是一种病理现象，一般指在扁平的内皮细胞围绕层的间隙中看到至少一簇肿瘤细胞[1]。在恶性肿瘤转移过程中，第一步是肿瘤血管的形成，基质中的血管和淋巴管为肿瘤的生长提供营养，肿瘤细胞脱落，侵入间质，进入脉管系统形成癌栓，从而转移扩散至病灶周围及身体各器官和组织[2]。癌细胞进入脉管系统是转移的首要环节，LVSI是肿瘤转移的重要部分。肿瘤的恶性程度越高，肿瘤细胞的分化水平越低，预示着肿瘤的侵袭能力越强，发生肿瘤基质浸润越深，更容易发生LVSI及远处转移。肿瘤的复发和转移影响着肿瘤患者的预后。寻找有关的预后预测指标对于指导肿瘤患者的治疗、改善预后及延长生存期意义重大。本文就LVSI对妇科恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和外阴癌)预后的影响进行综述。

1 LVSI的检测

临床上常通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色后在显微镜下鉴别各种细胞核和细胞质。LVSI依靠术后组织病理学诊断，经H&E染色后，LVSI阳性的术后病理切片在镜下看到扁平的内皮细胞围绕成的间隙中存在至少一簇的附壁的肿瘤细胞。LVSI缺乏统一的判断标准，其诊断受病理医生的主观因素和经验不同的影响。在染色制片过程中，由于组织回缩形成围绕在癌巢周围的间隙，或是手术操作导致表层上皮的种植，有可能造成对于LVSI的错误判断，增加假阳性率。此外，由于LVSI和血管间隙浸润(blood vascular invasion,BVI)二者较难辨别，也会影响LVSI的诊断。近年来免疫分子学技术不断发展，应用免疫组化的方法确定内皮细胞从而确定癌巢是否在脉管中是诊断LVSI较为灵敏准确的方法。采用跨膜糖蛋白CD-34和单克隆抗体D2-40进行免疫组化染色标记血管和淋巴管，已被证明是区分LVSI和BVI的可行办法[3]。

2 LVSI对妇科恶性肿瘤预后的影响

2.1 LVSI对宫颈癌预后的影响

尽管已经有了有效的疫苗和肿瘤筛查方法，宫颈癌仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因[4]。肿瘤细胞转移扩散是导致宫颈癌预后不良的关键。淋巴结转移是宫颈癌的主要转移方式之一，宫颈癌LVSI能在早期提示淋巴结转移的风险。2015年美国国立综合癌症网络宫颈癌临床实践指南明确提出LVSI是中危因素之一[5]，早期宫颈癌多数通过手术进行治疗，评估术后危险因素以确定辅助治疗的方案，明确LVSI与宫颈癌预后的关系对于宫颈癌手术患者的后续治疗有意义。

张晓慧等[6]探讨LVSI对宫颈癌患者5年生存率的影响，研究纳入98例国际妇产科协会(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为ⅠA2～ⅡA的宫颈癌患者，分析LVSI与临床、病理及总生存率的关系，结果发现LVSI阳性与宫颈癌分化程度、淋巴结转移和浸润深度有关，LVSI阳性患者的生存期和5年生存率均低于LVSI阴性者，LVSI、肿瘤分化程度、淋巴结转移、肿瘤浸润深度是影响宫颈癌患者总生存期(overall survival，OS)的独立影响因素，LVSI有可能成为早期宫颈癌患者预后预测指标。Yan等[7]通过回顾性队列研究确定LVSI对中国吉林地区(IB～IIA期)早期宫颈癌患者预后的影响，患者都接受了根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，结果提示LVSI的发生率与间质浸润深度和淋巴结转移呈正相关，LVSI是早期宫颈癌OS和无进展生存期(progression-free survival，PFS)的独立影响因素，需要采取积极有效的干预措施来改善LVSI患者的预后。Morice等[8]的回顾性研究纳入了180例IB期、6例IIA期和7例IIB期宫颈癌患者，探讨LVSI在早期宫颈癌患者初次手术治疗后的预后价值，发现LVSI在早期宫颈癌中很常见，单变量和多变量分析结果提示LVSI是早期宫颈癌的一个不利的预后因素。Xie 等[9]的研究回顾了810例(682例宫颈鳞状细胞癌+ 128例宫颈腺癌) IB～IIA期宫颈癌患者的临床资料，单因素分析结果发现细胞分化、临床分期、淋巴结转移、卵巢转移、宫旁浸润、LVSI、间质浸润深度、肿瘤大小与IB～IIA期宫颈癌患者的预后相关。Pol等[10]对210例IA2期和IB1期宫颈癌患者进行研究，发现分化程度、浸润深度、肿瘤大小，淋巴结转移、相联型LVSI及卫星状LVSI是影响无病生存期(disease-free survival,DFS)和OS的预后因素，卫星状LVSI是预测早期宫颈癌DFS和OS最重要的指标，尤其是当淋巴结转移为阴性时。

然而，有学者对LVSI影响宫颈癌预后的观点持不同意见。Park等[11]的研究回顾了188例根治性全子宫切除术后出现淋巴结转移的早期宫颈癌病例发现，LVSI与无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)和OS无明显相关性。Creasman等[12]通过回顾25篇相关文献探讨早期宫颈癌患者LVSI是否为影响生存的独立危险因素，结果只有3篇(12%)文章将LVSI作为独立的危险因素，提示LVSI与早期宫颈癌预后的关系仍存在争议，LVSI是否只是因为其增加淋巴结转移和宫颈间质深层受侵的机率，从而不利于预后，其本身是否为独立预后因素仍需要更多的研究探索。

2.2 LVSI对子宫内膜癌预后的影响

子宫内膜癌是常见的的妇科恶性肿瘤，近年来子宫内膜癌的发病率和死亡率呈上升趋势。多达34%的子宫内膜癌患者LVSI阳性，约15%的FIGO I期和II期子宫内膜癌患者被诊断出LVSI[13-14]。子宫内膜癌的FIGO分期系统不包括LVSI，然而，子宫内膜癌的LVSI与淋巴结转移相关，有可能导致子宫内膜癌复发和预后不良，确定LVSI的临床意义可以帮助对于子宫内膜癌患者的预后评估。

诊断为早期子宫内膜癌的患者一般预后良好，这些患者中的大多数可以通过子宫和双侧输卵管卵巢切除的方式成功治愈，且不需要伴随更多并发症风险的辅助治疗。大约20%的早期子宫内膜癌患者会复发，虽然大多数局部复发可以治愈，但远处复发往往是致命的[15-16]。当存在着复发和死亡风险相关的危险因素时，采取积极的辅助治疗对于改善患者的预后是有必要的。有研究发现，在LVSI阳性的早期子宫内膜样癌中，辅助治疗可改善PFS[17]。因此，确定能灵敏有效预测子宫内膜癌预后的因素尤其重要。Imboden等[18]的研究将低风险子宫内膜癌的21例复发组患者与20例对照组患者进行了比较，发现LVSI与复发有显著的相关性。Stålberg等[19]在瑞典开展的一项全国性的大型队列研究中纳入FIGO分期为I～III期的1 587名子宫内膜癌患者，评估LVSI对子宫内膜样腺癌淋巴结转移风险和生存的影响，发现LVSI是子宫内膜样腺癌患者淋巴结转移和生存率降低的独立危险因素。Ayhan等[20]的研究纳入了912例低风险子宫内膜癌患者，发现与LVSI阴性患者相比，LVSI阳性患者更可能出现术后组织学分级为2级、更深的肌层侵犯和更大的肿瘤体积，LVSI阳性的患者接受辅助治疗的可能性更大，LVSI阳性及阴性患者的5年RFS分别为85.5%vs97.0%，LVSI阳性女性的5年OS显著低于LVSI阴性女性，差异有统计学意义，年龄≥60岁和LVSI阳性被认为是降低OS的独立预后因素。Sahin等[21]的研究包括了185例LVSI阳性且没有淋巴结转移的子宫内膜样癌患者，其中IA期55例，IB期94例，II期36例，发现6.5%的LVSI阳性的子宫内膜样癌患者在淋巴结转移阴性的情况下复发，在这些复发的患者中，有1/3存在远处复发，组织学分级为3级、宫颈间质浸润和≥60岁被认为是LVSI阳性的子宫内膜样癌患者在无淋巴结转移情况下RFS和OS降低的独立预后因素。赵昌芹等[22]对85例早期子宫内膜癌患者进行研究，发现与卫星状LVSI相比，相联型LVSI的早期子宫内膜癌患者生存预后更差，提示LVSI的类型是子宫内膜癌预后的影响因素，为LVSI与子宫内膜癌预后关系的研究提供了新思路。

另一方面，Dai等[23]首次分析了中国原发性子宫内膜样癌患者LVSI的相关因素及预后意义，研究纳入584名患者，结果发现糖尿病史、淋巴结转移、深部肌层侵犯、孕激素受体阴性表达与LVSI的发生独立相关，LVSI阴性和阳性病例具有相似的肿瘤特异性生存期和DFS，LVSI对中国子宫内膜样内膜癌患者的生存结果无明显影响，与以往研究结果有所不同。

2.3 LVSI对卵巢癌预后的影响

卵巢癌在世界范围内是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。因为卵巢的位置处于盆腔深部，卵巢癌早期常常缺乏明显的症状，但卵巢癌的病程进展迅速，在早期阶段就有可能转移、扩散，大多数患者被诊断时已经是晚期，手术及化疗效果不佳，5年生存率仅有30%～40%。与晚期卵巢癌不同，I期卵巢5年总体生存率约为80%～90%，然而，约10%的I期卵巢癌患者发展为复发性疾病[24]。因此，识别可靠的预测复发的生物标志物可能对卵巢癌的治疗是有益的。

大多数早期卵巢癌患者预后良好，确定与增加复发风险相关的因素可以帮助指导患者的管理。Matsuo等[24]的一项多中心回顾性研究纳入434例I期卵巢癌患者，通过分析LVSI对早期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)患者生存的影响，发现LVSI是鉴别I期EOC患者复发风险增加的重要组织学特征。Chen 等[25]对接受肿瘤细胞减灭术的492例I～IV期原发性EOC患者进行回顾性研究，发现LVSI阳性的患者有更强的肿瘤生物学侵袭特征，且LVSI与早期卵巢癌的5年PFS和5年OS下降有关。Li 等[26]的一项荟萃分析评价卵巢癌LVSI的预后价值，分析的主要结局指标是PFS、DFS和OS，发现LVSI与较差的临床预后相关。此外，由于卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)具有独特的肿瘤生物学特点，Matsuo等[27]针对LVSI对232例早期OCCC的生存结果和治疗效果的影响进行了多中心回顾性研究，发现LVSI是预测I期OCCC预后的重要指标，LVSI阳性患者更有可能受益于术后化疗。LVSI的存在是一个独立的淋巴结转移的预测指标，多数研究证明其与卵巢癌较差的预后相关，LVSI的标准化评估可能提示重要的信息，有助于指导后续治疗，对于LVSI的阳性检出率、数量及类型对卵巢癌患者生存预后的影响进行进一步的前瞻性研究是有必要的。

2.4 LVSI与外阴癌

外阴癌是一种少见的妇科恶性肿瘤，约占所有女性生殖器官癌的4%,多见于老年女性。外阴癌的主要病理类型是外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)，VSCC预后不良的主要原因是术后复发[28]。近年来，随着外阴癌的发病率上升，年轻患者有所增加。评估生存和复发的危险因素，为患者提供个体化治疗，有助于更好地管理病人，减少肿瘤的复发。淋巴结状态是影响外阴癌患者生存期的最关键因素[29]，LVSI一定程度上提示了淋巴转移的风险[30]。Paladini等[31]对75例VSCC的患者进行研究，发现无LVSI患者5年生存率为37%，有LVSI患者5年生存率为18%，有统计学差异，证明了LVSI是一个与外阴癌生存预后相关的变量。Preti等[32]的研究纳入了101例VSCC的患者，发现肿瘤的多灶性、LVSI、外阴上皮内瘤变2或3级和手术切缘的癌累及是独立的复发预测因素。Minar等[33]发现肿瘤浸润深度>5 mm和LVSI阳性是侵袭性VSCC局部复发的最高风险因素。Cheng等[34]的研究包括了100例侵袭性VSCC的患者，结果提示年龄、FIGO分期、LVSI和淋巴结状态对于外阴癌无病生存的预测有重要意义。

3 总 结

LVSI作为宫颈癌和子宫内膜癌的独立预后因素得到了大多数研究的证实，其也是导致早期卵巢癌预后不良和外阴癌复发的相关因素。然而，由于各地区诊断标准不明确等原因，LVSI诊断的阳性率浮动很大，关于LVSI对妇科肿瘤患者预后的影响仍未能得到统一的结论。LVSI诊断的标准化是当前亟待解决的问题，风险评估和患者分层的定制化治疗仍需进一步完善。LVSI与各类妇科恶性肿瘤预后的关系还有待更多的临床多中心大样本研究来提供证据支持。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。