257例Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的危险因素分析*

马海宁，李怡冰，霍佳宁，马晓欣

110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院 妇科

子宫内膜癌为女性生殖系统3大恶性肿瘤之一，其发病率在女性全身恶性肿瘤中排第4位，也是发达国家女性生殖道最常见的恶性肿瘤，且近年来发病率仍存在上升趋势[1]。当前，手术合并放疗、化疗、激素治疗或靶向治疗等仍为主要的治疗方式，但是治疗只是对抗肿瘤的第一步，如何预防复发、再发及转移也是临床工作中面临的重点和难点，目前研究已经证实子宫内膜癌的分期、组织学类型和分级、肌层浸润深度和淋巴脉管间隙浸润是影响子宫内膜癌预后的主要因素[2-4]。对于晚期转移性或复发性子宫内膜癌患者，由于手术机会的丧失，治疗失败的几率仍然很高。而Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者复发转移率虽较低，但其复发的危险因素尚未完全明确。本研究的目的旨在探讨Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发相关的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用回顾性病例对照研究方法，回顾性收集2013年6月至2018年6月期间，中国医科大学附属盛京医院妇科8个病区收治的子宫内膜癌患者422例，其中失访165例，最后归纳257例Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌手术患者资料。执行病理切片、新鲜肿瘤直径测量描述及诊断的均为中国医科大学附属盛京医院病理科医师。患者纳入标准：初始诊断为Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌的患者;所有患者均按照2009年国际妇产科联盟制定的“子宫内膜癌手术-病理分期”标准确定病理类型及术后分期。患者排除标准：子宫内膜癌非原发第一恶性肿瘤；曾于术前行辅助治疗;伴发其他风湿、免疫、血液等严重并发症等。本项研究得到伦理审查委员会批准。入院时，所有患者均对其医疗信息的被研究和使用做到了知情理解并签字同意。

1.2 方法

收集患者的人口学和临床病理资料。人口学资料包括年龄、体重指数、血压、基础疾病史等。临床病理资料包括肿瘤直径、淋巴脉管浸润情况、手术病理分期、病理分级、盆腔淋巴结切除及切除数目等。具体分期：I期，肿瘤局限于子宫体，包括累及宫颈管腺体。Ia期：肿瘤局限于内膜组织或浸润深度<1/2肌层，Ib期：肿瘤浸润深度≥1/2肌层。II期：肿瘤浸润宫颈间质，无宫体外蔓延，不包括累及宫颈管腺体。其中内膜样癌的处理和高危类型内膜癌(浆液性癌、透明细胞癌、未分化、去分化癌、癌肉瘤)的处理各不相同，子宫内膜样癌对放疗相对敏感，术后辅助治疗以放疗为主，而高危类型内膜癌对化疗更敏感，术后辅助治疗以系统治疗为主。治疗结束后，患者进入常规监测程序，前2年每3个月随访一次，前5年每6个月随访一次，此后每年随访一次。跟踪随访患者1～7年，复发标准需通过症状、体征、肿瘤生化相关指标、包括超声、CT或MRI、PET-CT、阴道镜、病理学活检等确诊，包括：1)阴道残端、阴道壁等下生殖道复发；2)盆腔、脏器及淋巴结等复发；3)腹部肿物包括恶性腹水及消化道、泌尿道、其他器官及腹膜、淋巴结等复发；4)血行转移至肺、肝、肾、脑、骨骼、乳腺等部位。将患者分为复发组和未复发组。同时在病理级别、分期和手术范围方面配对，如仅行全子宫切除加双侧输卵管卵巢切除术或同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。患者所有临床及病理资料来源于病历档案及原始病理报告。但因为病例来源于8个不同病房，参与手术的术者不同，特别是盆腔淋巴结清扫方面，部分患者未行淋巴结清扫，部分患者仅行盆腔淋巴结清扫，部分患者同时行腹主动脉旁淋巴结取样或清扫。这在患者的手术治疗和临床管理方面存在潜在的差异。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 复发及生存情况

共纳入研究257例I～Ⅱ期子宫内膜癌患者，其中复发41例，复发率为16.0%。I期患者188例,其中复发25例,复发率13.3%,II期患者69例,复发16例,复发率23.2%。初治与复发的间隔时间为46(6～93)月，其中7.3%(3/41)的患者在1年内复发，68.3%(28/41)的患者在3年内复发，87.8%(36/41)的患者在5年内复发。对于复发部位的数据统计结果显示：复发类型:阴道断端及阴道壁20例(48.8%)，盆腔9例(22.0%)，血行转移9例(22.0%)，淋巴转移3例(7.3%)。复发最常见部位为阴道断端及阴道壁。盆腔内复发包括结肠复发、膀胱复发。血行复发包括肺复发及骨转移及多器官转移。淋巴结复发包括淋巴结转移及纵隔转移。对于复发及转移的治疗：单纯手术切除14例，单纯化疗8例，单纯放疗2例,9例患者手术+化疗,8例患者手术+放疗,10例患者放疗+化疗。其中2例死亡。

2.2 影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的单因素分析

经单因素分析结果发现，年龄、体重指数、肿瘤直径、糖尿病、淋巴脉管浸润、手术病理分期、病理分级是影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的危险因素(P<0.05)。高血压、盆腔淋巴结切除及切除数目不是影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的危险因素(P>0.05)(表1)。

Table 1. Univariate Analysis of Influencing Factors for Recurrence of Stage Ⅰ-Ⅱ Endometrial Cancer

CharacteristicRecurrencegroup(n=41)Nonrecurrencegroup(n=216)tχ2zPAge(year)56.40±8.99257.60±8.7601.9750.023Bodymassindex20.57±2.7722.34±3.452.7200.015Tumorsize>2cm36(87.8)134(62.0)10.2180.001Hypertension20(48.8)94(43.5)0.3870.534Diabetes14(34.1)31(14.4)9.3480.002Lymphovascularspaceinvasion9(22.0)14(6.5)10.1200.001Stageofoperationandpathology7.9280.019 Ia17(41.5)140(64.8) Ib18(43.9)58(26.9) II6(14.6)18(8.3)Pathologicaldifferentiation8.5530.014 G18(19.5)49(22.7) G222(53.7)145(67.1) G311(26.8)22(10.2)Lymphadenectomy25(61.0)150(57.5)1.1380.286Numberofpelviclymphnode18.31±5.7719.22±6.321.0730.215Follow-uptime(month)49.0(18,60)52.0(15,70)-1.4880.242

2.3 影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的多因素回归分析

以单因素筛选有统计学意义的危险因素作为自变量，进行多因素回归分析。

结果表明：肿瘤直径>2 cm、糖尿病、淋巴脉管浸润、病理分级是影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的独立危险因素(表2)。

表2 影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的多因素回归分析

Table 2. Multivariate Logistic Regression Analysis of Influencing Factors for Recurrence of Stage Ⅰ-Ⅱ Endometrial Cancer

VariableOR95%CIPAge(year)0.7200.194-2.6760.624Bodymassindex0.6070.297-1.2400.170Tumorsize>2cm3.5452.180-6.4880.008Diabetes2.8261.533-4.5250.015Lymphovascularspaceinvasion2.5721.164-3.3580.022Stageofoperationandpathology0.4490.129-1.5680.210Pathologicaldifferentiation2.8951.063-4.7500.017

3 讨 论

3.1 I～II期子宫内膜腺癌诊治概况

无论国内还是国际范围，I～II期子宫内膜腺癌的生存率一般较好，复发转移率在5%～18%之间，但仍然至少会有5%的患者最终会复发或转移[5-6]。既往国内外的研究均集中在所有期别的子宫内膜癌患者上。随着超声、MRI及宫腔镜探查等一系列诊断技术的飞速发展和推广，子宫内膜的早期发现逐渐成为现实[7]。随之而来的早期治疗也得以开展及实施，所以对于I～II期子宫内膜癌腺癌的复发因素的研究变得尤为重要。而国内外目前关于I～II期子宫内膜癌复发的危险因素和预后意义的研究结论尚不完全明确。本病例对照研究集中探讨了辽沈地区就诊于中国医科大学附属盛京医院的I～II期子宫内膜癌患者复发的危险因素。这也是本地区对该研究内容的首次探讨。

3.2 I～II期子宫内膜腺癌复发情况与高危因素

与国内外文献报道相一致，本研究显示复发最常见的部位是阴道断端及阴道壁，其次是盆腔、腹腔。转移途径仍然是局部临近转移、血行转移及淋巴转移[8-10]。同时我们的研究发现，7.3%(3/41)的患者在1年内复发，68.3%(28/41)的患者在3年内复发，87.8%(36/41)的患者在5年内复发。目前已有对比研究指出肿瘤直径及淋巴脉管浸润不是复发的显著的危险因素[10]，同样也有研究表明：早期子宫内膜样腺癌患者中出现淋巴脉管浸润、肿瘤直径>2 cm、高级别癌及宫颈间质受累可能是复发的高危因素[11-12]。本研究发现，在单变量和多变量因素分析中淋巴脉管浸润和肿瘤直径>2 cm均是复发的独立危险因素，而宫颈间质浸润即手术病理分期达到II期则不是。同样手术病理分期中Ia/Ib及II期，病变仅局限于子宫内膜、肌层浸润及宫颈间质浸润这3种情况的复发率无差异，而一旦出现淋巴脉管浸润，则肿瘤复发的可能性较高。这也是临床上我们建议对于病变超出子宫的患者，在接受手术治疗的同时进行放疗或化疗的主要原因。2012年一项临床对照研究荟萃分析显示：I期子宫内膜癌患者接受辅助放疗对于患者的生存率无改善[13]。目前的流行病学研究结果提示低危的子宫内膜癌即病理类型为子宫内膜样腺癌、病理分级为G1/2，手术病理分期为Ia期，肿瘤直径<2 cm复发率较低(1%～7%)，并且约70%的患者因为异常的子宫出血、超声体检及进一步的MRI、宫腔镜筛查得到诊断[14]。对于II期子宫内膜癌，如果没有淋巴脉管浸润，没有肿瘤直径>2 cm等其他高危的复发因素，2020年1月NCCN发布的子宫肿瘤治疗指南中提出,合理的筋膜外全子宫切除+补充后续的外照射，或者广泛性全子宫切除术后病理提示切缘阴性后持续观察均是恰当的治疗方案[15](子宫内膜肉瘤除外)，没有研究证明此时化疗是利大于弊的[16]，当然在随后的密切随访中如果出现复发和转移，则需进一步评估化疗及其他的辅助治疗疗效。值得注意的是，本研究发现对于复发的患者体重指数不再是明显高危因素，在复发和转移的患者当中相当一部分患者的体重指数并不高于正常范围，差异没有统计学意义，目前也有文献支持对于复发和转移的患者，低体重往往标志着患者合并慢性疾病或者恶性肿瘤期别较晚，整个机体的机能下降，手术后愈合及恢复能力降低，复发及转移风险增加[17]。我们的研究同样发现，盆腔淋巴结的切除及具体切除的数量并不是导致患者复发及转移的明确的高危因素，而由此带来的手术风险及后果，特别是淋巴瘘及囊肿的形成，会给患者的恢复造成不良影响。所以选择性地进行肿大淋巴结或可疑淋巴结的清扫特别是前哨淋巴结清扫可能是一种更恰当的方法，从而确保正确的分期和更少的损伤，特别是更少的淋巴瘘及淋巴囊肿[18]。

3.3 I～II期子宫内膜腺癌治疗展望

考虑到我们国家的国情，随着社会经济条件的改善，人民疾病预防观念的提升，早期诊断水平的发展，子宫内膜癌的发病率将会像发达国家一样逐渐增加甚至超越子宫颈癌成为女性生殖系统第一恶性肿瘤，临床医生将会面临越来越多的I～II期的子宫内膜癌患者，其中除了低危型子宫内膜癌的复发率较低外，高级别子宫内膜样癌、浆液性癌、未分化癌、癌肉瘤等高危病例的复发率仍会较高，影响预后及复发的因素探讨将更加关键，也将会直接指导临床医师在制定合理的手术方案、避免手术并发症的同时及时、足量、足疗程地进行辅助治疗。

同时，我们的研究有一些局限性。首先，回顾性研究可能存在一定的偏倚；其次，我们的病例来自于不同的病区、不同的术者、不同的治疗方案，不可避免地存在潜在的差异。对于患者临床管理及随访的结果可能并不完全客观和均衡；第三，虽然所有的手术病理标本都由我们医院病理科进行肿瘤三个径线测量，冰冻切片及诊断评估，但不是同一病理医师的操作，可能存在偏倚。但总体来讲，对于整体预后较好的子宫内膜癌I～II期患者，我们使用的研究设计是恰当的，且对照观察的样本量也是合理的。尽管存在上述局限性，本研究仍是辽沈地区I～II期子宫内膜癌患者复发的首次对照研究。肿瘤直径>2 cm、存在淋巴脉管浸润、病理分级较高是Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发的危险因素。对于此类患者需要密切跟踪和随访，及时给予辅助治疗的精准干预，能进一步降低复发率、提高患者的生存率。

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