醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜不典型增生的剂量选择

邱黎倪

子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是雌激素长期作用于子宫内膜，而无孕激素拮抗所致。近几年有年轻化趋势，部分患者伴有排卵性障碍不孕症、多囊卵巢综合征等[1]。40 岁以下患者大部分具有生育要求。对于有生育要求的年轻患者，口服高效孕激素作为子宫内膜不典型增生保留生育能力治疗的有效方法[2-3]。子宫内膜不典型增生保守治疗大于6个月仍未缓解，继续口服孕激素治疗3 个月再复查或行全子宫切除术；若治疗9 个月仍未缓解，建议行全子宫切除术[4]。子宫内膜不典型增生保守治疗早期阶段的完全缓解率影响治疗方案的选择。醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）作为常用药物，常用的剂量为250 mg/d、500 mg/d。MPA 在剂量的选择上具有一定的争议，而且在AEH 保守治疗早期阶段研究较少。本研究回顾性分析2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期间因子宫内膜不典型增生于福建省妇幼保健院行53 例患者的临床病理资料，以探讨不同剂量醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜不典型增生的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期间53 例复杂型子宫内膜不典型增生患者，要求保留生育能力，进而在福建省妇幼保健院行醋酸甲羟孕酮保留能力治疗。所有患者的病理检查结果均由我院2 位病理科医生复核。治疗前经阴道超声及盆腔核磁共振共同评估无子宫肌层浸润，CA125 正常范围。患者在接受治疗前均签署了知情同意书。患者年龄20～37岁，平均（31.34±3.65）岁；BMI 17.48 ～35.08 kg/m2，平均（25.42±4.89）kg/m2；体质量43 ～99 kg，平均（63.75±13.40）kg；月经周期延长21 例，合并糖尿病5 例，合并高血压12 例，合并不孕症36 例，合并多囊卵巢综合征患者14 例，异常子宫出血40 例。将入组病例随机分为两组，两组患者一般资料比较差异无统计学意义，见表1。本研究通过本院伦理委员会批准，参与患者均签署知情同意书。

1.2 方法

该研究纳入的患者接受了口服醋酸甲羟孕酮治疗，至少治疗6 个月。A 组（n ＝37 例）患者口服醋酸甲羟孕酮片（生产厂家：北京斯利安药业有限公司；批准文号：国药准字H11021562；规格：0.25 g×30 片）每次250 mg，每天1 次。B 组（n ＝16 例）患者口服醋酸甲羟孕酮片每次500 mg，每天1 次。每3 个月进行一次疗效评估。保守治疗6 个月后，根据治疗反应及生育要求，部分缓解或无缓解患者选择全子宫切除，或同时给予促性激素腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗或左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。一旦患者完全缓解，继续给予3 ～6 个月的巩固治疗。没有妊娠计划的患者在完全缓解后给予周期性生理量孕激素、口服避孕药或放置LNG-IUS 作为维持治疗。在对患者进行治疗期间，应注意监测其肝功能。患者若出现肝功能异常的现象，应及时使用保肝药对其进行治疗。

1.3 观察指标及判定标准

分别观察两组患者治疗3 个月及6 个月后的疗效、完全缓解时间及不良反应发生情况。

疗效评估方式为宫腔镜下子宫内膜活检术或诊刮术获得子宫内膜组织进行组织学检查，每3 个月一次。完全缓解（complete remission，CR）：无增生组织残留，腺体萎缩，间质呈蜕膜样反应；部分缓解（partial remission，PR）：残留增生内膜，无不典型细胞残留；疾病稳定（stabilization disease，SD）：治疗后组织病理学无明显变化；疾病进展（phyma pro-gression，PD）：患者出现子宫内膜癌病灶，影像学提示子宫肌层浸润或子宫外转移。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 比较两组患者的年龄、BMI、体质量

两组资料的年龄、BMI、体质量等一般情况比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 醋酸甲羟孕酮治疗3 个月的疗效分析

经3 个月醋酸甲羟孕酮保守治疗后，A 组中CR 率为32.43%（12/37）；PR 率为45.95%（17/37）；SD 率为18.91%（7/37）；1 例患者疾病进展出现局灶癌变，PD 率为2.70%（1/37），予继续原方案保守治疗。B 组中CR 率为68.75%（11/16），PR 率为18.75%（3/16）；SD 率为12.50%（2/16），0 例患者疾病进展。经统计学分析，两组完全缓解率对比差异有统计学意义（P ＝0.019）。见表2。

2.3 甲羟孕酮治疗6 个月的疗效分析

经6个月甲羟孕酮保守治疗后，A组中CR率为70.27%（26/37）；PR 率为24.32%（9/37）；SD 率为5.40%（2/37）；0 例患者出现疾病进展。B 组中CR 率为81.25%（13/16），PR 率为12.5（2/16），SD 率为6.25%（1/16），0 例患者疾病进展。虽然A 组CR 率低于B 组CR 率，但经统计学分析，两组CR 率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 比较两组患者完全缓解时间

患者经保守治疗后获得完全缓解时间3 ～12 月，A 组平均（6.95±3.12）个月，B 组平均（5.00±3.35）个月，经统计学分析，两组完全缓解时间差异无统计学意义（t ＝74.890，P ＞0.05）。

2.5 药物不良反应

两组药物不良反应均为轻微不良反应，包括体质量增加、点滴异常出血、肝功能损害等，未见下肢深静脉血栓、严重肝功能异常等严重不良反应。两组并发症的差异均无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

3 讨论

根据2014 年中国肿瘤登记年报，子宫内膜癌为子宫体恶性肿瘤的发病率在女性恶性肿瘤中居第2 位，为9.61/10 万，仅次于子宫颈癌的15.30/10 万[5]。子宫内膜不典型增生作为子宫内膜癌的癌前病变，年轻子宫内膜不典型增生病例逐渐增多，如果不积极治疗，部分患者最终进展为子宫内膜癌，影响患者预后，危及患者生命。

一项荟萃分析发现，子宫内膜不典型增生保留生育能力治疗过程中，口服高效孕激素、口服孕激素高效孕激素联合LNGIUD、单用LNG-IUD 均可达到良好的CR 率。但是，单独使用LNG-IUD 的患者妊娠结局可能较差[6]。口服高效孕激素治疗有利于提高年轻有生育要求的子宫内膜不典型增生患者妊娠率。本研究所应用的醋酸甲羟孕酮片为临床常用的口服高效孕激素药物。Yamagami W.等[7]研究发现醋酸甲羟孕酮400 ～600 mg/d 治疗子宫内膜不典型增生的初始和重复治疗组的完全缓解率为98.5%和96.4%。可见，MPA 对于AEH 初始和重复治疗同样有效。但临床对药物使用剂量并未见统一标准。本研究显示，保守治疗3 个月后，MPA 500 mg/d 组的完全缓解率显著高于MPA 250 mg/d 组，差异具有统计学意义；保守治疗6 个月后，MPA 500 mg/d 组的完全缓解率为略高于MPA 250 mg/d 组，组间相比差异不具有统计学意义。MPA 500 mg/d 治疗子宫内膜不典型增生在初期阶段完全缓解率较高,且不增加药物不良反应。对于病态肥胖以及胰岛素抵抗患者，存在口服孕激素效果较差、完全缓解时间长[8-9]。但有研究表明超大剂量的MPA 并不能改善疗效，可能增加严重药物不良反应的发生。根据患者情况及合并症，病态肥胖患者可酌情联合使用LNGIUD[10]，多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗患者患者可联合使用二甲双胍[11-12]。

表1 两组患者的一般情况（）

表1 两组患者的一般情况（）

分组 年龄（岁） BMI（kg/m2） 体质量（kg）A 组（n=37） 31.35±4.06 25.54±4.59 63.42±12.63 B 组（n=16） 31.33±2.50 25.09±5.88 64.60±16.00 t 值 0.200 0.301 0.288 P 值 0.842 0.765 0.775

表2 AEH 患者甲羟孕酮治疗3 个月的疗效分析

表3 AEH 患者甲羟孕酮治疗6 个月的疗效分析

表4 药物不良反应 [例（%）]

综上所述,口服醋酸甲羟孕酮是一种子宫内膜不典型增生保留生育功能的有效方法。在治疗子宫内膜不典型增生的初期阶段，高剂量甲羟孕酮完全缓解率高。MPA 500 mg/d 可作为初治剂量。因本研究样本数少,所得结论还需大样本研究进一步证实。