新型冠状病毒肺炎死亡病例临床分析：13例报告

刘海潮，李龙，毛从政，徐瑞娟，张方琪，胡振红，宋青

1解放军中部战区总医院呼吸内科，武汉 430070；2解放军总医院第一医学中心急危重症中心，北京 100853

2019年12月，一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)在湖北省武汉市暴发，由于其具有高度传染性且人群普遍易感[1-2]，迅速蔓延至全国[3-4]，引发全球关注。提高COVID-19治愈率，降低病死率是当前的主要任务。2020年1月4日-2月24日解放军中部战区总医院共收治确诊COVID-19患者339例，其中死亡13例。现将13例死亡患者的临床表现、实验室检查及死亡原因分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2020年1月4日-2月24日于解放军中部战区总医院诊断为COVID-19并死亡的13例患者。记录患者的一般资料、基础疾病、临床表现及影像学表现等。收集并分析患者在病程不同阶段(入院时、进展期及死亡前)的各项实验室检查结果，包括血常规、淋巴细胞分型、凝血功能、炎性因子等。所有实验室检查1～3 d复查1次，影像学检查3～5 d复查1次。

1.2 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以x±s表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 13例中男10例(76.9%)，女3例；年龄31～96(74±19)岁，其中≥70岁10例(76.9%)。9例合并基础疾病，其中高血压病7例(53.8%)，冠心病3例(23.0%)，2型糖尿病1例，晚期肿瘤2例，甲状腺功能减退2例，脑梗死2例，慢性支气管炎1例，干燥综合征1例，合并两种以上基础疾病者6例(46.2%，表1)。

表1 13例COVID-19死亡患者一般资料(n=13)Tab.1 Clinical data of 13 COVID-19 associated deaths (n=13)

2.2 肺部CT 13例入院时肺部CT均异常，其中双肺多发斑片状、小斑片状磨玻璃影8例(61.5%)，双肺散在淡薄磨玻璃影2例(15.4%)，单个磨玻璃影1例(7.7%)，单侧、两个局灶性病变1例(7.7%)，双肺大片状、斑片状稍高密度影1例(7.6%)，病变常位于胸膜下(图1)。除1例入院当天即死亡外，其余患者3～6 d复查肺部CT显示病灶均有不同程度进展，表现为斑片状磨玻璃影扩大，其他肺野出现新发斑片状阴影，部分融合，经(9±3) d发展为双肺弥漫性病变(图2)。

图1 COVID-19死亡患者入院时肺部CT表现Fig.1 Chest CT of COVID-19 associated deaths on the day of admission

图2 一例67岁男性COVID-19死亡患者胸部CT表现Fig.2 Chest CT of a 67-year-old male COVID-19 associated deaths

2.3 病程不同阶段细胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比较 13例死亡患者入院时外周血淋巴细胞绝对数及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群计数均明显低于正常值，并随着病情进展进一步下降，至死亡前达最低值，疾病进展期及死亡前与入院时相比，差异均有统计学意义(P<0.01，表2)。13例入院时D-二聚体基本正常，而白介素(IL)-6、C-反应蛋白(CRP)、乳酸水平均有不同程度升高。随着病情进展，上述指标水平进一步升高，于死亡前达高峰，疾病进展期及死亡前与入院时相比，差异均有统计学意义(P<0.01，表2)。

表2 13例COVID-19死亡患者病程不同阶段细胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比较(x±s，n=13)Tab.2 Comparison of cellular immune function, inflammatory factor and lactate level by disease course of 13 COVID-19 associated deaths (±s, n=13)

表2 13例COVID-19死亡患者病程不同阶段细胞免疫功能、炎性因子、乳酸水平比较(x±s，n=13)Tab.2 Comparison of cellular immune function, inflammatory factor and lactate level by disease course of 13 COVID-19 associated deaths (±s, n=13)

IL. 白介素；CRP. C-反应蛋白；与入院时比较，(1)P<0.01；与疾病进展期比较，(2)P<0.01。

乳酸(mmol/L)入院时 0.45±0.23 360±28 198±17 168±32 207±130 56.3±6.9 33.6±10.7 1.9±0.3疾病进展期 0.33±0.18(1) 261±17(1) 120±95(1) 126±28(1) 1309±472(1) 114.5±37.2(1) 86.1±55.8(1) 3.3±0.7(1)死亡前 0.18±0.06(1)(2) 165±53(1)(2) 66±67(1)(2) 91±44(1)(2) 4226±536(1)(2) 166.3±40.5(1)(2) 125.2±67.4(1)(2) 5.1±0.4(1)(2)病程 淋巴细胞绝对数(×109/L)CD3+(个/μl)CD4+(个/μl)CD8+(个/μl)D-二聚体(ng/ml)IL-6(pg/ml)CRP(mg/L)

2.4 临床治疗 所有患者均在对症支持治疗的基础上接受抗病毒治疗，主要包括雾化吸入干扰素α-1b(500万U，2次/d，5～7 d)，静脉滴注利巴韦林注射液(0.5 g，2次/d，5～7 d)，口服奥司他韦胶囊(75 mg，2次/d，5～7 d)或阿比多尔(0.2 g，3次/d，5～14 d)或洛匹那韦/利托那韦片(500 mg，2次/d，5～7 d)；所有患者均予以抗菌药物治疗，主要包括氟喹诺酮类、β-内酰胺类等；12例接受了5%人免疫球蛋白注射液治疗；9例接受了胸腺肽α1皮下注射治疗；9例接受了25%人血白蛋白注射液静脉滴注；12例接受了甲泼尼龙治疗(40 mg或80 mg，静脉滴注，2次/d，5～7 d)；10例进行了机械通气治疗，1例行体外膜肺氧合(ECMO)治疗。

2.5 死亡原因 13例中1例因缺氧导致心源性猝死，其余死于严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)导致的Ⅰ型呼吸衰竭，其中4例合并Ⅱ型呼吸衰竭，3例合并多器官功能障碍综合征(MODS)，2例合并心律失常(室颤)，1例合并感染性休克。

3 讨 论

SRAS-CoV-2与SARS-CoV为同一种属，但到目前为止，我国COVID-19确诊病例及死亡病例均远远超过了2003年的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)。截至2020年2月24日24:00，全国累计确诊COVID-19患者77 658例，累计死亡2663例，累计治愈出院27 323例[5]，病死率为3.4%。

本组13例中男10例，占76.9%，明显多于女性，与文献[6-9]报道一致。患者年龄(74±19)岁，≥70岁10例(76.9%)，提示≥70岁患者存活率较低。患者入院时主要表现为发热、乏力和干咳，少数患者有恶心呕吐、腹痛腹泻等表现，与文献[10-11]报道一致。10例合并慢性基础疾病，以高血压(53.8%)和冠心病(23.0%)最为常见。之前多个报告提示，约57.5%的感染者合并高血压、糖尿病和(或)心血管疾病等慢性基础疾病，而合并高血压、心脏疾病者更易发展为重症[12-14]。本研究13例中合并两种以上基础疾病6例(46.2%)，提示合并多种慢性基础疾病的COVID-19患者可能面临更高的死亡风险。

13例入院时肺部CT均异常，其中8例(61.5%)表现为双肺多发斑片状磨玻璃影，提示发病初期病灶范围越广泛，随着病情进展越易引起呼吸衰竭，须引起临床医师的关注。值得注意的是，其中4例入院时肺部CT仅表现为单个磨玻璃影、局灶性病变或双肺散在淡薄磨玻璃影，影像学表现并不严重，然而入院后3～6 d复查肺部CT显示肺部病灶均明显进展，表现为斑片状磨玻璃影扩大，其他肺野出现新斑片状阴影，部分融合，经(9±3) d后发展为双肺弥漫性病变。提示该病进展迅速，发病早期需短期内复查肺部CT。

细胞免疫是人体免疫系统中非常重要的一部分，可通过T淋巴细胞各亚群的比例来调节和维持免疫内环境稳定，在机体免疫系统对抗病毒感染中起关键作用。有研究显示，83.2%的COVID-19患者入院时存在淋巴细胞减少[13]。Guo等[14]回顾性分析病毒性肺炎患者的临床资料发现，死亡组患者CD3+、CD4+、CD8+T细胞绝对数相较于存活组均明显降低，提示细胞免疫功能与病毒性肺炎预后有一定相关性。本研究中实验室检查发现，死亡患者在发病初期外周血淋巴细胞绝对数、T淋巴细胞亚群计数已明显降低，且随着病情进展下降更明显，后期无恢复迹象，死亡前大多数患者达到最低值。其中1例死亡前淋巴细胞绝对数降至0.06×109/L。提示外周血淋巴细胞绝对数及T淋巴细胞亚群计数的下降与病情严重程度有一定相关性，动态监测血常规及T淋巴细胞亚群计数可一定程度上预测病情发展及预后。

机体正常的免疫功能可帮助清除外来微生物，控制感染，使机体恢复健康，但病毒本身会引起异常的过度免疫反应，诱导单核巨噬细胞、内皮细胞等释放大量的细胞因子，从而触发细胞因子风暴，导致严重的器官组织损伤[15]。据报道，COVID-19患者血清中多种炎性因子水平增高，且炎性因子水平的高低与病情严重程度明显相关[8,16]。病理研究发现，COVID-19死亡患者全身器官组织中存在大量炎性细胞，提示COVID-19患者存在明显的炎症反应[17]。本研究选择IL-6、CRP、D-二聚体这三个临床常用的炎症指标及血乳酸进行观察。血乳酸是机体对组织细胞缺氧和血液灌注进行反应的重要生化指标，可以作为疾病严重程度以及预后的评估指标。本研究发现，死亡患者入院时除D-二聚体外，其余指标均明显升高，且随着病情恶化，各种炎性因子和乳酸水平进一步升高，与入院时相比均有显著差异，尤其死亡前达到最高峰。提示炎性因子的持续过度释放与COVID-19的发生发展密切相关，而血乳酸水平持续升高，提示组织灌注不良一直未能改善。

综上所述，年龄≥70岁、合并多种基础疾病的男性COVID-19患者存活率较低，即使发病初期影像学表现不严重，仍需结合临床短期内复查肺部CT，以免贻误治疗时机。发病初期外周血淋巴细胞绝对数、T淋巴细胞亚群计数越低，IL-6表达水平越高，提示病情越重，死亡风险越高，动态监测上述指标对评估预后可能更有价值。