糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎治疗中的应用——结合治愈出院的2例病例报道

宋 宇，于世寰

哈尔滨医科大学附属第一临床医学院援鄂医疗队，哈尔滨 150001

2019年12月起，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)在中国及全世界大范围流行传播[1]。尽管中国已经进行了100多种治疗COVID-19的临床药物研究，其中包括抗病毒药、抗疟药、糖皮质激素、血浆疗法、病毒疫苗和其他西药，甚至中药研究，但是目前尚未发现治疗COVID-19的有效抗病毒药物及疫苗。对于重型、危重型COVID-19目前的治疗原则为：在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持[2]。而对于病毒性肺炎的治疗，在充分控制感染的基础上，如何应用糖皮质激素一直备受争议。在国家卫生健康委员会关于新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第6版)中，对重症、危重症病例的糖皮质激素使用建议：对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活的患者，酌情短期内(3～5 d)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)[2]。参考第6版诊疗方案，结合实际工作，本文总结了2例治愈出院的新冠肺炎患者的糖皮质激素应用情况。

1 临床资料

1.1 病例1临床资料

男性，33岁，因“发热11 d，胸闷3 d”于2020年2月3日入院。患者入院前11 d无明显诱因出现发热，体温最高39℃，有畏冷，伴有干咳，无寒战、咳痰、胸闷等不适，自行口服非甾体抗炎药物。2020年1月27日在外院行肺部CT检查考虑为病毒性肺炎，给予磷酸奥司他韦、盐酸莫西沙星和金叶败毒颗粒口服。2020年1月30日复查肺部CT示双肺多发磨玻璃影，考虑为病毒性肺炎，改为静脉滴注盐酸莫西沙星，口服抗病毒药物及连花清瘟胶囊。2020年2月3日于华中科技大学同济医学院附属同济医院新型冠状病毒核酸检测阳性。同日以“病毒性肺炎”急诊收入华中科技大学同济医学院附属协和医院西院。患者既往健康，否认药物过敏史，否认传染病史，否认手术外伤史。入院时查体：血压108/76 mmHg，心率56次/min，体温37.5℃，呼吸20次/min，指尖血氧饱和度为92%(未吸氧)。神志清楚，查体合作，口唇无发绀，双肺听诊可闻及湿啰音。心脏听诊节律规整，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。入院后实验室检查结果见表1。入院诊断：新型冠状病毒肺炎(重型)；肝损伤；低白蛋白血症；离子紊乱低钙血症。

入院后治疗：给予鼻导管吸氧，吸氧流量为2 L/min；2月3日～2月13日美罗培南注射液1.0 g，2次/d静脉滴注；2月3日～2月11日盐酸莫西沙星0.4 g，1次/d口服；2月4日～2月10日甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg，2次/d静脉滴注，2月11日～2月15日改为1次/d静脉滴注，2月16日～2月19日改为甲泼尼龙片20 mg，1次/d口服；2月5日～2月19日利巴韦林注射液500 mg，2次/d静脉滴注；2月4日～2月19日重组人干扰素α2b注射液500万单位，2次/d雾化吸入；2月3日～2月11日阿比多尔0.2 g，3次/d口服；2月3日～2月19日乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g，2次/d口服；其他口服药物还有奥美拉唑、双环醇片、钙片。

经上述治疗患者体温恢复正常，呼吸困难好转，肺部CT明显好转(图1)，2020年2月14日、16日连续2次新型冠状病毒核酸检测结果为阴性。

表1 病例1的实验室检查结果Table 1 Laboratory results of case 1

图1 病例1治疗前后肺部CT的对比Fig.1 Comparison of lung CT in pretherapy and post-treatment

1.2 病例2临床资料

患者男性，51岁，因“发热10 d，咳嗽7 d，胸闷3 d”于2020年2月5日入院。患者入院前10 d无明显诱因出现发热，体温最高38℃，无咳嗽、胸闷等不适，自行口服药物(具体不详)，症状无好转。入院前7 d患者出现干咳，于附近医院就诊，给予拜复乐、头孢曲松钠抗感染治疗。入院前3 d患者出现胸闷，活动后症状加重，于华中科技大学同济医学院附属协和医院门诊就诊，测指尖血氧饱和度为80%，建议住院治疗并给予甲强龙、氨溴索治疗，经治疗患者胸闷无好转。2月5日复诊，肺部CT检查示双肺弥漫磨玻璃影，考虑病毒性肺炎。门诊测血压73/40 mmHg，给予多巴胺升压治疗。以“重症肺炎呼吸衰竭”收入院。患者病程中饮食睡眠欠佳，大小便正常。既往健康，否认药物过敏史，否认传染病史，否认手术外伤史。入院时查体：血压140/89 mmHg，心率80次/min，体温36.1℃，呼吸31次/min，指尖血氧饱和度为80%。神志清楚，查体合作，口唇发绀，双肺听诊可闻及湿啰音。心脏听诊节律规整，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。入院后检查：血气分析(2020年2月6日，吸氧12 L/min)pH 7.44，pCO243 mmHg，pO286 mmHg，血氧饱和度为99%；新型冠状病毒核酸门诊检测阳性。入院诊断：新型冠状病毒肺炎(危重型)；Ⅰ型呼吸衰竭；感染性休克；肝损伤；低白蛋白血症；离子紊乱低钙血症。

入院后治疗：2月5日～18日盐酸莫西沙星注射液0.4 g，1次/d静脉滴注，19日～24日改为盐酸莫西沙星片0.4 g，1次/d口服；2月5日～13日甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg，2次/d静脉滴注，14日～21日改为40 mg，1次/d静脉滴注；2月5日～21日利巴韦林注射液500 mg，1次/12 h静脉滴注；2月10日～18日那曲肝素钙0.4 mL，1次/12 h皮下注射；2月9日～19日白蛋白10 g，1次/d静脉滴注；2月5日～21日阿比多尔0.2 g，3次/d口服；2月5日～21日乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g，2次/d口服；其他口服药物还有奥美拉唑、还原型谷胱甘肽、钙片。

入院后患者于2月5日～10日经鼻导管吸氧(吸氧流量12 L/min)，指尖血氧饱和度在90%～98%之间波动，2月10日给予患者高流量吸氧，同时为预防肺栓塞给予低分子肝素抗凝治疗。双下肢静脉彩超(2020年2月10日)示双下肢深静脉血流通畅；心脏彩超(2020年2月10日)示：EF 64%，升主动脉增宽，余未见异常；血气分析(2020年2月15日，高流量吸氧40 L/min)pH 7.44，pCO247 mmHg，pO299 mmHg，SO298%；经治疗呼吸困难好转，肺部CT检查好转(图2)，2020年2月16日、21日连续2次新型冠状病毒核酸检测结果为阴性。

表2 病例2的实验室检查结果Table 2 Laboratory results of case 2

图2 病例2治疗前后肺部CT的对比Fig.2 Comparison of lung CT in pretherapy and post-treatment

2 讨论

病毒性肺炎是由于病毒感染引起了肺泡中氧气和二氧化碳交换异常，可继发炎症介导的免疫反应[3]。通过COVID-19患者的尸检发现，患者体内白细胞介素-2和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子水平很高，提示与其他重症病毒性肺炎的病因一样，COVID-19患者体内发生了“细胞因子风暴”，而这是导致其高发病率和死亡率的原因[1，4]。对于异常的免疫反应，使用糖皮质激素可阻止疾病进展和改善临床症状。动物模型研究发现，应用糖皮质激素可改善甲型H1N1流感病毒引起的急性肺损伤，并降低死亡率[5-6]。

本文2例治愈出院病例分别为重型和危重型COVID-19，其所用抗病毒治疗方案有所不同，病例1除了应用阿比多尔、利巴韦林外，还使用了重组人干扰素α2b注射液，而病例2仅使用了阿比多尔、利巴韦林。抗细菌治疗方案也不同，病例1为美罗培南静脉滴注联合口服莫西沙星，病例2为莫西沙星静脉滴注。但是糖皮质激素在这2例病例中的应用有共同之处，并取得良好的治疗效果。总结糖皮质激素在这2例新型冠状病毒肺炎中的应用情况，我们认为：①全身糖皮质激素适用于重症及危重症COVID-19患者，尤其是合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的COVID-19患者；②在积极控制感染的基础上，糖皮质激素宜早期应用，实现对免疫反应的早期干预；③实行糖皮质激素的个体化治疗方案，根据病情、CT变化情况，及时调整糖皮质激素的剂量、频次及疗程；④对于重型及危重型COVID-19，糖皮质激素每日用药剂量需控制，无需使用大剂量糖皮质激素，同样可以控制病情进展。

目前有许多反对意见认为糖皮质激素影响了病毒的清除，增加了继发感染的机会[7-8]，对此我们认为，糖皮质激素不适于所有病毒性肺炎患者，糖皮质激素的使用剂量需要控制，对于继发感染应及时调整抗生素方案。Li等[9]发现在PaO2/FiO2<300的甲型H1N1流感病毒患者中，应用低至中剂量糖皮质激素显著降低了患者30 d和60 d死亡率，而大剂量糖皮质激素的使用对治疗效果没有差异。Cao[10]、Kim[11]等进行的研究表明糖皮质激素未增加继发性细菌和真菌感染，但是在他们的研究中几乎所有患者均使用了抗生素，不能排除抗生素的广泛使用对结果的影响。

由于其副作用，糖皮质激素被认为是一把“双刃剑”，对于在COVID-19患者的治疗中如何使用糖皮质激素，希望本文能为同行提供借鉴。