肝多发上皮样血管内皮瘤1例并文献复习

2020-06-20程蒙蒙佘明金

临床医药文献杂志(电子版) 2020年25期

程蒙蒙，荣辉，佘明金*

（武警安徽省总队医院肿瘤科，安徽合肥 230041）

肝脏上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothehoma，HEHE）是罕见的肝脏血管源性肿瘤，由于其临床表现无特异性及医疗工作者对影像学表现认识尚不充分，组织学上易与其他肿瘤混淆，临床误诊率极高。本文报道1例反复影像学检查未能确诊，经穿刺活检及手术诊断HEHE，并结合相关文献，分析总结该病的临床表现、病理、影像学表现及目前的治疗，以提高对本病的认识。

1 病例介绍

患者男性，37岁，系“发现肝占位伴右上腹隐痛6年余”于2018年6月16日入院。查体：右上腹部压痛（+），余（-）。期间肝功能示谷草转氨酶反复轻度升高，保肝后降至正常。既往体健，无家族史。2011年9月腹部B超：肝囊肿。2014年6月B超：考虑血管瘤。2016.5 B超：肝囊肿，肝右叶偏低回声团。2016年6月2日上腹部CT：肝内多发强化密度影，考虑不典型血管瘤（图1）。2016年6月7日上腹部MRI：肝脏多发异常信号，多发血管瘤可能（图2）。2016年6月27日南京鼓楼医院肝脏肿瘤多学科团队会诊意见：考虑肝多发肿瘤（恶性转移性肿瘤可能性大）。CEA、AFP、CA199、CA125正常。2016年6月29日胃镜、肠镜：胃炎、直肠炎。2016年7月1日PET/CT：肝内多发低密度病变，肝左叶病灶FDG代谢增高，考虑恶性病变可能（图3）。2016年7月27日肝占位穿刺活检，免疫组化标记：CK+，Vim+，CD31+（血管），CD34+（血管），Ki67+3%，倾向上皮样血管内皮细胞瘤。2016年7月29日行“肝肿瘤切除术”，术中肝表面可触及多个大小不等的肿瘤，较大肿瘤位于左肝外叶、左肝内叶，质硬，符合上皮样血管内皮瘤（左肝内叶：2×2×1.5 cm；左肝外叶：2.8×2.5×1.3 cm）。2016年8月5日术后病理：病灶变性纤维组织内见短索状、小巢状瘤细胞，部分瘤细胞可见管腔或空泡形成，内含单个红细胞，周围肝细胞结节状增生，免疫组化（2016-3221）：

CD34+，CD31+，CK+，Vim+，AFP-，GPC-3-，Herpar-1-，Ki-67+10%（图4）。该患者确诊HEHE，予“沙利度胺100mg QD”治疗，定期随访，目前病情稳定。

（图12016年6月2日上腹部CT平扫+增强）

（图22016年6月7日上腹部MR平扫+增强）

（图32016年7月1日PET/CT）

（图4 2016.8.5术后病理）

2 讨论

HEHE发病率低于0.1/10万[1]，女性易发病，30～40岁多见。根本病因尚不明确，可能与口服避孕药、氯乙烯、石棉、二氧化钍、造影剂、肝损伤、病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及饮酒有关，该病不受慢性肝病影响。

临床表现无特异性，常见右上腹痛、肝肿大、体重减轻，可见体弱、厌食、上腹部肿块、腹水、恶心呕吐、黄疸、疲劳等。常为多中心病灶，具有侵袭性，部分患者存在肝外受累，最常侵犯肺、淋巴结、腹膜、骨、脾、横膈。

实验室检查：常出现肝功能异常，如碱性磷酸酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和胆红素指标升高等，肿瘤指标多正常，血小板分布宽度明显降低可能有助于诊断[2]。

影像学表现：目前分为三种类型：结节型、多灶型与弥漫型。多数医师对HEHE认识不足，易误诊。B超常规超声最常见为单发或多发边界清楚或模糊的低回声病变，少数为高回声，形态较规则，可见包膜回缩和钙化[3]，造影常表现为动脉期不同程度增强，门脉期及延迟期呈低回声改变，部分病灶内缘呈短毛刺样增强及“血管征”[4]。CT“靶征”是其特征性表现[5]，增强后病灶周边环状强化，门脉期及延迟期呈向心性强化，中心始终呈低密度，形似靶状而得名。“棒棒糖征”是另一特征性表现[6]，起于肝静脉或门静脉，止于病灶，边缘强化而中心不强化的病灶中实体代表“糖果”，肝静脉或门静脉行向病灶逐渐变细并终止于病灶边缘代表 “棒子”，可能为HEHE在门静脉和肝静脉分支内浸润，静脉平稳终止在边缘或病灶边缘内[6]。肝包膜下病灶牵拉肝包膜形成“包膜回缩征"，可能是由肿瘤中心供血不足出现缺血坏死致肿瘤牵拉周围组织[7]，部分出现肿瘤内钙化。MRI T1WI图像常为低信号，中心为更低信号，部分可见中心低信号的同心环状表现，周围高信号，边缘低信号，即“黑靶征”。T2WI图像通常为高信号，部分为双层或三层靶征，中心高信号，周围低信号，边缘高信号，即“白靶征”。增强后多表现为外周强化，并呈向心性填充[8]，也可出现“黑靶征” 或“白靶征”。DWI常显示病灶周围弥散限制边缘和中心的可变信号[9]。多数肿瘤中心信号从增强开始显示并缓慢增强，可能是HEHE的新诊断标志[10]。PET/CT FDG-PET/CT可用于HEHE诊断和分期、监测复发及转移[11]。恶性HEHE的FDG常较温和，约67%病灶FDG摄取增高，SUV（max）3.6±1.1[12]。能够评估血管生成的新型放射性示踪剂能及时准确评估病情[13]。

组织病理学及免疫组化：HEHE确诊有赖于组织病理学通过免疫组化证实内皮分化。HEHE具有独特的组织学特征，肿瘤细胞嵌入丰富的细胞外基质中，单个肿瘤细胞可出现上皮样或树突状细胞，且通常在单个细胞内显示小的内腔，呈印戒环外观。肿瘤边缘通常呈冲击性生长模式，肿瘤细胞常沿中央和门静脉生长。上皮样和树突状细胞的鉴定内皮细胞标记物（FVIIIRag、CD34和CD31），粘蛋白，胆汁，CEA或AFP的阴性染色和特征性超微结构特征较敏感，CAMTA1高度敏感[14]，窦内扩散可能是一诊断特征[15]。

鉴别诊断：多数患者易误诊，最常误诊为胆管癌、脓肿、肝细胞癌、血管肉瘤和转移癌等，影像学关键的鉴别特征是结节的周围位置、包膜回缩以及多发性病灶合并的趋势[6]，病理学上鉴别的重要特征包括浸润性生长模式、特征性的血管浸润以及上皮分化标志物的延迟染色。

治疗：由于该病的异质性及罕见性，HEHE的治疗时机及方案的选择目前无定论。手术切除或原位肝移植是主要治疗方法，由于肿瘤多中心性或解剖特征的复杂性，肿瘤切除多数情况下是不可能的。通常肝移植是最常见的治疗方式，但复发风险较高，不适合肝移植的患者可行TACE治疗。放疗[16]、化疗[17]重要性难以评估。靶向药物[17]如沙利度胺、来那度胺、贝伐珠单抗、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、mTOR抑制剂西罗莫司等报道有效，但仍需更大规模的研究来证明靶向药物的有效性。经手术、靶向、化疗后进展的患者，Ipilimumab+nivolumab治疗5个月达到部分缓解，8个月后持续缓解且无临床症状[13]，免疫调节剂沙利度胺、来那度胺及干扰素α-2b也见成功报道[17]。目前免疫治疗报道很少，需临床进一步验证。尽管多种治疗手段在一定程度上有效，但无可靠证据表明综合治疗对生存或无复发有积极作用[18]。另外，HEHE多呈惰性病程，提示确诊后即刻治疗可能并非最佳策略。

临床预后：HEHE罕见，临床表现及病程高度可变，形态学分级及临床分期与预后的相关性未知。多为惰性病程，部分患者可以长期带瘤生存甚至病变自发消退，但仍具侵袭性。

该患者自2011年反复出现右上腹痛，临床症状无特异性，肝功能反复轻度异常，肿瘤指标正常，影像学资料无明确定论，CT平扫呈低密度，MRI T1WI呈低信号，T2WI呈“白靶征”，增强后均出现向心性强化及“棒棒糖征”，PET/CT FDG代谢轻度增高，SUV（max）为5.4，MDT意见为恶性肿瘤，自发病5年后经病理才证实为HEHE，术后给予免疫调节治疗，目前无复发或转移，该患者遵循惰性临床过程。