达沙替尼的缩合工艺研究

徐士伟，周炳城，戚郜飞，刘学良

（江苏豪森药业集团有限公司，江苏连云港 222000）

达沙替尼（Dasatinib），商品名Sprycel，属于第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由美国BMS公司研发，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者，以及治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。文献报道了多条合成路线，如Jagabandhu D等以2-氯噻唑为起始原料，经甲酰化、缩合等反应得到化合物A，化合物A与N-羟乙基哌嗪反应得达沙替尼[1]；专利WO2007106879报道了一条合成路线，以2-氯-6-甲基苯胺为原料，经过酰化、缩合、成环等步骤得到化合物A，化合物A与N-羟乙基哌嗪反应得达沙替尼[2]；专利WO2007019210以2，3-二氯丙烯酰氯和2-氯-6-甲基苯胺为起始原料，经过缩合、环合、缩合等步骤得到化合物A，化合物A与N-羟乙基哌嗪反应得达沙替尼[3]。几条路线都经过了化合物A与N-羟乙基哌嗪的缩合步骤，反应之后就得到达沙替尼，可见该步骤非常重要，直接决定了达沙替尼产品的质量。本研究对该缩合反应进行了全面的考察和优化，得到了最优的反应条件，为工业化奠定了坚实的基础。

1 仪器和试剂

仪器：安捷伦1260液相色谱仪。

试剂：化合物A购于湖南欧亚生物有限公司；N-羟乙基哌嗪购于上海同昌生物医药科技有限公司；其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 实验

2.1 反应方程式

反应方程见图1。

图1 达沙替尼合成反应方程式

2.2 实验方法

向三口瓶中加入N-羟乙基哌嗪、反应溶剂（30mL）和缚酸剂（3eq.），搅拌下加入化合物A（10.0g），搅拌加热至目标温度保温反应，反应毕冷却至室温，加入丙酮，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，45℃鼓风干燥得达沙替尼。

3 结果与讨论

3.1 反应溶剂研究

参考文献的基础上，设定化合物A与N-羟乙基哌嗪及三乙胺的摩尔比为1∶2∶3，投化合物A（10.0g）、溶剂（30mL），反应温度80℃，研究了不同反应溶剂对反应的影响，结果如表1所示。结果表明，采用N，N-甲基乙酰胺（DMA）作为反应溶剂，所得产品纯度和收率均最高，因此反应溶剂优选DMA。

表1 反应溶剂对反应的影响

3.2 物料配比研究

以DMA作为反应溶剂，投化合物A（10.0g）、三乙胺（10.5mL）和DMA（30mL），反应温度80℃，研究了化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比对反应的影响，结果如表2所示。结果表明，当化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比为1∶3时反应效果好，继续增加N-羟乙基哌嗪影响不大。考虑生产成本，化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比优选为1∶3。

表2 物料配比对反应的影响

3.3 缚酸剂研究

以DMA作为反应溶剂，投化合物A（10.0g）和DMA（30mL），反应温度80℃，化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比为1：3，研究了3eq.缚酸剂对反应的影响，结果如表3所示。结果显示，三乙胺作为缚酸剂时产品质量最好，采用叔丁醇钠时产品中可能残留无机盐，收率超过了100%。因此缚酸剂优选为三乙胺。

表3 缚酸剂对反应的影响

3.4 反应温度研究

以DMA作为反应溶剂，投化合物A（10.0g）、三乙胺（10.5ml）和DMA（30ml），反应温度80℃，化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比为1∶3，研究了反应温度的影响，结果如表4所示。结果显示，80℃反应时产品的质量最好，故反应温度优选80℃。

4 结语

本研究对达沙替尼缩合反应进行了考察，获得了最佳的工艺条件，即化合物A与N-羟乙基哌嗪摩尔比为1∶3，缚酸剂为三乙胺，反应溶剂为DMA，反应温度为80℃，所得产品质量好、收率高，适合工业化。