柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并抑郁的临床效果

李静 刘亚荣 任得志

摘要 目的：观察经方柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并抑郁的临床疗效。方法：选取2015年1月至2017年6月陕西省人民医院中医科收治的冠心病合并抑郁患者126例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组63例，对照组给予西医常规疗法，观察组在对照组基础上给予经方柴胡加龙骨牡蛎汤，3个月为1个疗程，治疗后观察2组中医证候积分、超声心动图、血清炎性反应递质、脂代谢水平变化，并采用五维健康量表评分（EQ-5D）及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评价生命治疗及抑郁程度。结果：治疗后观察组在胸闷、胸痛、心烦气躁评分、左室收缩末内径（LVESD）方面均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）和每搏输出量（SV）均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均低于对照组，差异有统計学意义（P<0.05），观察组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组EQ-5D高于对照组、HAMD低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在“双心同治”理念指导下，冠心病合并抑郁患者给予经方柴胡加龙骨牡蛎汤配合西医常规疗法治疗能够有效缓解临床症状、提高心功能、降低血脂水平、改善生命质量。

关键词 冠心病;抑郁;柴胡加龙骨牡蛎汤;双心同治;常规疗法;炎性反应递质;脂代谢;临床疗效

Abstract Objective：To observe the clinical therapeutic effects of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，the classical prescription，in the treatment of coronary heart disease with depression.Methods：A total of 126 cases patients with coronary heart disease and depression admitted to the Department of Traditional Chinese Medicine of Shaanxi Provincial People′s Hospital from January 2015 to June 2017 were selected as the research objects according to the method of random number table，and were randomly divided into a control group and an observation group，with 63 cases in each group.The control group was given conventional Western medicine therapy，and the observation group was given the Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，the classical prescription on the basis of the control group.Patients in both groups received 1 course of treatment for 3 months; the changes of TCM symptom scores，echocardiography，serum inflammatory factors and lipid metabolism levels in the 2 groups were observed; Five dimensional health scale score （EQ-5D） and Hamilton depression scale （HAMD） were used to evaluate life treatment and the degree of depression.Results：After treatment，the scores of chest tightness，chest pain，irritability and LVESD in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05），and LVEF，CO，SV were higher than those in the control group （P<0.05）.After treatment，IL-6，CRP，TNF-α，TG，TC and LDL-C in observation group were lower than those in control group （P<0.05）.There was no significant difference between observation group and the control group （P<0.05）.After treatment，EQ-5D in the observation group was higher than that in the control group，and HAMD was lower than that in the control group （P<0.05）.Conclusion：Under the guidance of the concept of “treatment of both psycho and cardiology”，the Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，classical prescription combined with Western medicine conventional treatment can effectively alleviate the clinical symptoms of patients with coronary heart disease complicated with depression，improve heart function，reduce blood lipid level，improve the quality of life，which is worthy of promotion.

Keywords Coronary heart disease;Depression;Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction;Treatment of both psycho and cardiology;Conventional therapy;Inflammatory factors;Lipid metabolism level;Clinical therapeutic effects

目前尚无有效的西药可以改善冠心病合并抑郁患者的生存率及生命质量[1-2]，而中医中药作为一种替代疗法，能够全方位、多途径、靶向治疗冠心病合并抑郁患者，临床疗效确切[3]。研究证实，随着人们生活方式、工作环境的改变，精神心理障碍已成为全球第4大疾病[4];而焦虑和抑郁已被证实为冠心病的始动因素和加重的重要原因，严重威胁冠心病患者的生命[5]。中医学认为心主血脉、也主神志，冠心病發生时心之气血阴阳受损，痰浊瘀血堆积，心主血脉和心主神志功能异常，可出现“双心”异常。中医“形神合一”双调“心神”的理念在冠心病“双心”异常中有独特优势和地位。经方柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，现代临床常用于治疗冠心病、抑郁症、精神分裂症等相关疾病[6]。本研究基于“双心同治”理念，通过随机、对照设计，观察经方柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并抑郁的疗效及作用途径，探求中医药防治思路，为临床研究提供理论学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年6月陕西省人民医院中医科收治的冠心病合并抑郁患者130例作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组63例，治疗过程中，除3例患者中途退出，剔除1例外，共纳入126例患者。

观察组中男39例，女24例;平均年龄（57.63±11.42）岁;平均体质量指数（23.15±3.05）kg/m2;平均病程（5.31±2.08）年;心绞痛分级Braunwald分级[7]：Ⅰ级20例，Ⅱ级33例，Ⅲ级10例;HAMA评分（17.25±2.63）分。

对照组中男35例，女38例;平均年龄（58.73±11.66）岁;平均体质量指数（23.94±3.16）kg/m2;平均病程（5.18±2.31）年;心绞痛分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级30例，Ⅲ级11例;HAMA评分（17.68±2.44）分，2组一般资料比较差异无统计学意义（P<0.05）。具有可比性。本研究经陕西省人民医院医学伦理委员会同意[（2014）伦审第（XA12）号]，并患者及家属签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照冠心病不稳定性心绞痛诊断《ACCF/AHA2012年不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死指南》[8]和《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[9]中抑郁的诊断。

1.2.2 中医诊断标准

参照2002年中华人民共和国中医药行业标准《中药新药临床研究指导原则》[10]“胸痹”“郁证”中气滞血瘀，心胆郁热证标准。主症：胸闷、胸痛，心烦急躁;次症：胸胁胀满，头晕目眩，口苦咽干，失眠多梦，小便黄赤，大便秘结;脉象：弦或弦数;舌苔：舌质暗红，舌苔黄。具备主症和次症2项及以上，参照舌脉，即可辨为气滞血瘀、心胆郁热证。

1.3 纳入标准

1）符合上述中西医诊断标准;2）近期未接受其他药物治疗;3）神智清醒，具备沟通表达能力;4）患者均自愿，签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）合并严重感染性疾病或呼吸、血液、免疫、肝肾等原发性疾病者;2）严重的焦虑且需口服抗焦虑西药治疗;3）失语或精神、意识严重障碍者;4）对本研究治疗不耐受者;5）中途退出治疗等临床资料不全者;6）过敏体质及对多种药物过敏者。

1.5 治疗方法

常规西医治疗参考ESC/ACC/AHA/欧洲高血压学会（EHS）和世界卫生组织（WHO）2012年发布修订的第3版心血管疾病用药指南[11]。阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078），100 mg/片，100 mg/d，1次/d;单硝酸异山梨酯缓释片（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19991039），40 mg/片，40 mg/d，1次/d;阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408），20 mg/片，20 mg/d，每晚1次，口服;硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20130083]，75 mg/片，75 mg/d，1次/d;氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药有限公司，国药准字H20130126），10.5 mg/次，1次/d。对照组给予西医常规疗法;观察组在对照组基础上给予柴胡加龙骨牡蛎汤，由柴胡18 g、桂枝15 g、茯苓15 g、半夏9 g、黄芩6 g、大黄9 g、生姜12 g、党参15 g、大枣3枚、龙骨20 g、牡蛎20 g构成，由陕西省人民医院中药房提供，将上述全部药材饮片于6倍量水中浸泡30 min，武火煮沸后改文火继续煎煮30 min，煎煮2次，合并药液，过滤，每剂水煎600 mL，每天早、中、晚饭后150 mL，温服，2组患者疗程均为3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候量化评分比较

参照《中药新药临床研究指导原则》[10]制定，分别于治疗前后对主要症状胸闷、胸痛，心烦急躁进行评分，每一个严重程度分为4级，无（0分），轻度（2分），中度（4分），重度（6分），分数越高，症状越严重。

1.6.2 超声心动图

所有患者入院12 h内和治疗结束后行超声心动图检查，使用美国GE Vivid7多功能彩色多普勒超声诊断仪，采用3.5 MHz探头，扫描速度50 mm/s，频率范围是1.7～3.4 MHz，由对本试验不知情的超声科医生操作，记录2组患者左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）、左室收缩末内径（LVESD）和每搏输出量（SV）。

1.6.3 血清炎性反应递质

分别与治疗前及治疗后采集患者空腹静脉血4 mL取血清，以离心半径8 cm，2 000 r/min离心10 min收集上清，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，检测步骤严格依照ELISA试剂盒说明书进行操作，上海康朗生物科技公司提供（批号为2017110362）。

1.6.4 脂代谢指标

分别于治疗前后空腹采集肘静脉血4 mL取血清，以离心半径15 cm，3 000 r/min离心10 min收集上清，采用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.6.5 欧洲五维健康量表评分及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）

分别于治疗前后采用欧洲五维健康量表视觉模拟刻度尺（EQ-VAS）评分（EQ-5D）[12]评价健康状况，HAMD[13]评价抑郁程度。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，2组间比较采用两独立样本t检验，计数资料使用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者证候评分比较

2组患者治疗后胸闷、胸痛、心烦气躁均较治疗前改善，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组在胸闷、胸痛、心烦气躁评分方面均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者超声心动图比较

2组患者治疗后LVEF、CO、SV均较治疗前增高，LVESD较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组LVEF、CO、SV高于对照组，观察组LVESD低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者IL-6、CRP、TNF-α比较

2组患者治疗后IL-6、CRP、TNF-α均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组IL-6、CRP、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者血脂变化比较

2组患者治疗后TG、TC、LDL-C均较治疗前下降，HDL-C较治疗前增高，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组TG、TC、LDL-C均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），观察组HDL-C与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 2组患者EQ-5D、HAMD评分比较

2组患者治疗后EQ-5D评分较治疗前增加，HAMD较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组EQ-5D高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组HAMD低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。見表5。

3 讨论

研究表明，抑郁障碍与冠心病存在双向关系[14]。两者经常同时存在，冠心病患者冠状动脉病变严重程度与抑郁水平正相关，冠心病加重抑郁患者的精神问题，而抑郁障碍又是冠心病的一个独立危险因素[15]。研究显示，抑郁能够增加交感神经的张力，诱发冠状动脉的动力异常、冠状动脉痉挛而使心肌缺血加重，升高血压、加快心率，增加心肌氧耗，从而加重心肌缺血，使得原有心脏疾病加重或恶化，甚至引起尖端扭转性室性心动过速、导致心性猝死[16]。流行病学调查研究发现[17]，合并抑郁的冠心病患者发病率是无抑郁患者的2倍。现代生理病理学认为两者之间的生物学抑制与全身免疫激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进、动脉硬化和内皮功能障碍有关[18];而行为学机制也证实，不健康的生活方式、饮食习惯在抑郁患者中较为常见[19]。因此，对冠心病合并抑郁状态进行干预治疗极为必要。现代医学以抗动脉硬化、降压、调脂、抗抑郁等治疗为主，虽在一定程度上能够改善血供、降低患者临床症状、减少死亡率，但后期常并发头晕、睡眠障碍、胃肠功能紊乱，严重影响患者生命质量，且常常不被患者所接受[20]。为了适应“生物-心理-社会”医学模式的转换和人文医学的发展，中医“形神合一”双调“心神”的理念在冠心病“双心”异常中有独特优势和地位[21]，且符合医学人文与医学科学的有机结合，不断被患者接受;因此，探求中医药防治思路，对于提高临床疗效有重要意义。

双心医学又称为心理心脏病学或精神心脏病学，主要研究心理疾患与心脏病的关联，也包括人的情绪与心血管系统之间的深层联系[22]。心脏和心理的“双心”异常已成为冠心病全球关注和急需解决的重点问题;临床表现除胸闷胸痛，心悸气短外，还伴有情绪低落，悲伤欲哭，失眠多梦，脾气急躁，惊悸胆怯等，可单一出现或同时并存。中医学“双心学说”强调“血脉之心”与“神明之心”双心一体。《素问·痿论》曰：“心主身之血脉”。《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官，神明出焉”。“心者，五脏六腑之大主，精神之所属也”。早就意识到心主血脉与心主神志这两方面的内容。冠心病归属于中医“胸痹”范畴，抑郁归属于“郁病”范畴，主要病机为“气滞血瘀，心胆郁热”。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，是“双心同治”的代表方，原方为“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”。方中柴胡疏解少阳之气郁，黄芩清泄少阳郁热，桂枝温通经络，柴胡配黄芩可使邪郁得透，气郁能达，火郁得清;三药配伍和里解外，以治寒热往来;大黄苦寒泻热，与桂枝相配伍增强活血通络之功效;半夏、生姜和胃降逆化痰;龙骨、牡蛎以及磁石等则具有镇潜浮阳、安神定志;茯苓宁心安神、大枣健脾益气，全方可解郁理气以缓情志之过极以治“神明之心”，活血通脉以复心主血脉以治“血脉之心”，共凑活血通脉、镇惊安神之功效。康大力等[23]研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤有效部位抗抑郁作用机制主要为抑制MAO-A活力，降低MDA含量和保护海马神经元等作用有关。

从本研究结果可以看出，在常规治疗的基础上加经方柴胡桂枝龙骨牡蛎汤能够有效改善冠心病并抑郁患者的临床症状，提高心功能、降低血脂水平、改善生命质量。经方柴胡桂枝龙骨牡蛎汤能显著降低冠心病患者的血脂TG、TC、LDL-C水平，炎性反应递质IL-6、CRP、TNF-α，降低不良心血管事件的发生。在抗抑郁方面改善了患者的抑郁状态，明显降低患者的HAMD评分，优于观察组。

综上所述，中医以病证结合为基础，多靶点，多途径调节神经内分泌系统和中枢神经递质，治疗冠心病“双心”异常与现代医学模式不谋而合，更好地适应“生物-心理-社会”医学模式的转换和人文医学的发展，为中医药治疗冠心病“双心”异常提供可靠循证医学依据。

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