选择性动脉介入术治疗妊娠滋养细胞肿瘤临床分析

王娇 徐小红 张晓峰 吴玉梅

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neo⁃plasia，GTN）因具有侵袭血管特性，导致动静脉瘘形成发生率高，常出现大量阴道或腹腔内出血并危及患者生命。选择性动脉栓塞（selective arterial embo⁃lization，SAE）术治疗用于预防或控制高危GTN 病灶出血疗效得到肯定［1］，NCCN 指南（2020 年）推荐SAE应用于治疗GTN 患者的子宫、阴道或其他肿瘤转移病灶出血。化疗是GTN 的主要治疗方式，临床中以静脉化疗为主，SAE术中予动脉灌注化疗可提高肿瘤病灶的药物浓度［2］。本研究旨在通过对GTN 患者行SAE联合化疗，以期进一步评价动脉灌注化疗栓塞术在GTN治疗中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010年7月至2020年1月27例于首都医科大学附属北京妇产医院行SAE治疗的GTN患者的临床资料，分为14 例动脉灌注化疗栓塞组和13例单纯动脉栓塞组。27例患者中包括侵袭性葡萄胎24例（88.9%），绒毛膜癌3例（11.1%），所有患者均行SAE+静脉化疗。

1.2 方法

1.2.1 SAE 局麻下经右股动脉穿刺置管行盆腔血管造影，明确子宫供血情况及有无双侧卵巢动脉的开放。若行动脉灌注化疗，选择进入一侧髂内动脉及子宫动脉并造影（首先选择供血丰富侧或者有动静脉瘘的一侧），从导管缓慢注入化疗药物。以明胶海绵颗粒栓塞出血血管及造影剂深染的血管，以300～700µm聚乙烯醇（PVA）颗粒和500～900µm三丙烯微球对子宫动静脉瘘进行栓塞，退管至该侧髂内动脉再次造影，确定栓塞效果，同法处理另一侧子宫动脉。最后行腹主动脉造影，确定有无卵巢动脉侧枝开放及栓塞前开放的卵巢支是否不再供血至宫体，以确定手术是否成功，局部压迫止血并加压包扎。

1.2.2 化疗 根据肿瘤分期及预后评分选择化疗方案，给药途径为经静脉及经动脉灌注。27 例患者中因化疗疗效不满意或相关不良反应而更改化疗方案9 例。静脉化疗停药指征为血清人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）下降至正常后巩固2～3个疗程。

1.2.3 评价标准 按照实体瘤的疗效评价标准（RE⁃CIST）1.1 进行疗效评价，分为完全缓解（complete re⁃sponse，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression dis⁃ease，PD），有效率为（CR+PR）/可评价例数。SAE 联合静脉化疗1 个疗程后（再次静脉化疗前）超声检查子宫病灶大小改变、检测血清β-HCG下降水平。

1.3 统计学分析

使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验或非参数检验，等级资料行秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

患者平均年龄为35.37（19～51）岁。27例有SAE指征的患者中17例（62.96%）为活动性阴道或腹腔内出血，10例（37.04%）为CT/MRI或超声检查提示子宫动静脉瘘形成而有潜在大出血风险。动脉造影下可见肿瘤血管增粗、紊乱、血管湖、动静脉瘘形成、造影剂外溢出血等征象，动脉栓塞后病灶血供明显减少或消失（图1）。栓塞血管、栓塞材料选择及化疗方案见表1。

图1 SAE前后的子宫病灶血管情况

表1 栓塞血管、栓塞材料及化疗方案

根据FIGO（2000年）GTN分期和评分系统，14例动脉灌注化疗栓塞组中Ⅰ期5 例、Ⅲ期9 例，5 例为高危患者；13 例单纯动脉栓塞组中Ⅰ期1 例、Ⅲ期11 例、Ⅳ期1 例，9 例为高危患者；两组患者的基本情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患者基本情况比较

2.2 SAE联合静脉化疗的疗效

17例活动性阴道或腹腔内出血患者行SAE后出血均得到有效控制，但无因子宫病灶出血而行子宫切除病例。27例SAE治疗过程中，子宫切除为6例，1例患者后续静脉化疗中因反复大量阴道出血共行4次SAE。SAE联合静脉化疗1个疗程后，超声检查复查子宫病灶大小（图2），所有患者的CR 为14.8%（4/27），PR 为37.0%（10/27），总体有效率为51.8%（14/27），两组间比较差异无统计学意义（P=0.413）。总体的血清β-HCG 平均下降（2.07±0.91）个对数，两组间比较差异无统计学意义（P=0.987）。见表3。

图2 超声检查行SAE前后的子宫病灶表现

表3 两组患者疗效、生育力保留及静脉化疗总疗程情况比较

2.3 SAE不良反应及治疗后随访情况

66.7%（18/27）患者行SAE后需使用止疼药物，18例患者中77.8%（14/18）使用第一类镇痛药物，16.7%（3/18）使用第二类镇痛药，5.6%（1/18）使用第三类镇痛药。SAE治疗中无穿刺点部位血肿发生，无明确相关感染发生。

27例患者中26例经SAE联合静脉化疗后电话随访3个月至10年期间无复发，6例治疗后自然妊娠共计8次，其中1例足月分娩、5例因无生育要求行人工流产，1例因合并精神类疾病失访。

3 讨论

GTN 出现反复阴道出血时，需考虑诊断子宫动静脉瘘，金标准是盆腔血管造影检查［3］。由于动静脉瘘形成、子宫穿孔或转移瘤破裂而致阴道或腹腔内大量出血时，SAE 为首选治疗方式［1］，SAE 具有创伤小［4］、止血可靠［5］、恢复快、并发症少［6］等特点。对有生育需求的妇女，止血既能保留子宫，同时又有利于随后化疗［7-8］。

GTN的治疗以静脉化疗为主，SAE可使肿瘤组织缺氧坏死而起到一定治疗作用，但由于新生血管形成，肿瘤组织有再次出血可能。新生血管来源及分支复杂，SAE重复操作困难且风险增高。行SAE时，良好的插管技术、栓塞剂的合理选用、栓塞剂推注的剂量及速度是控制出血、保护卵巢功能的关键［9-10］。本研究显示SAE 联合静脉化疗1 个疗程后治疗有效率为51.8%，血清β-HCG 平均下降（2.07±0.91）个对数，虽然SAE治疗的有效率高，但对SAE仍需严格把握适应症。NCCN 指南（2020 年）推荐SAE 用于处理子宫、阴道或其他肿瘤转移病灶的出血。王国庆等［11］认为对于耐药型高危GTN，使用EMA/ EP 化疗方案过程中，由于40%患者出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应，选择性动脉导管化疗可作为一种不良反应轻并且有效的补救化疗方案。该研究还发现，对血清β-HCG 降至正常后，影像学检查仍发现病灶的患者可行SAE，促进病灶的消退，但尚缺乏多中心前瞻性研究予以支持。NCCN 指南（2020 年）中GTN 化疗停药指征为血清β-HCG 降至正常后，巩固2～3 个疗程化疗方案，但无需考虑影像学结果。

与全身静脉化疗相比，介入化疗具有半衰期长、病灶药物浓度高、生物利用度高等特点［2］。陈春林［12］研究发现，动脉灌注化疗与静脉化疗相比，可提高局部癌组织的药物浓度，动脉栓塞化疗后局部组织平均药物浓度-时间曲线下降速度明显慢于单纯灌注组。GTN 动脉化疗方式包括一次性动脉灌注化疗、持续动脉灌注化疗和皮下植入贮液盒动脉灌注化疗。子宫动脉化疗栓塞术用于复发和耐药的GTN，不仅能增强高危GTN 患者的化疗效果，还能缩短治疗疗程，保留脏器功能，降低化疗不良反应［13］，并对全身静脉化疗起到较好的辅助作用。Wang 等［14］回顾性分析41例行SAE的GTN 患者资料显示，行SAE的GTN 患者对后续的静脉化疗反应良好，可为尽早全身化疗提供有效时机。本研究对比SAE同时是否行动脉灌注化疗发现，无论是血清β-HCG 下降程度（P=0.987）还是肿瘤病灶缩小体积（P=0.785），或是静脉总化疗次数（P=0.547）的组间比较差异均无统计学意义，动脉灌注化疗未明显提高SAE 联合静脉化疗治疗的疗效。但本研究中对于选择肌肉注射MTX化疗方案的患者，SAE 同时给予MTX 动脉灌注可减少后续肌肉注射次数，减轻治疗痛苦。对于初治的高危GTN 患者，应强调规范和及时化疗的重要性，尽量避免人为诱导的耐药产生，对于病情凶险、处理棘手的极高危患者应尽早识别，给予化疗、手术、放疗、介入等综合治疗［15］。

综上所述，GTN 是较为少见的妇科恶性肿瘤，本研究因病例数量有限，仍需多中心前瞻性对照研究进一步探究动脉介入治疗在初治GTN疾病中的应用价值。