阑尾源性腹膜假黏液瘤单中心诊疗经验*

翟喜超 夏奥 马瑞卿 安鲁彪 史冠军 庞少军 陈峰 周传永 蔡莺 王冰 李超 许洪斌

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一种罕见的临床综合征［1-2］，以黏液性肿瘤的腹膜种植转移和黏液性腹水在腹腔内蓄积为特点［7-8］，最常起源于穿孔的阑尾黏液性肿瘤，也可源于卵巢、结肠、直肠、胆道、胰腺、脐尿管等几乎所有腹腔器官［9-14］。PMP临床罕见，西方国家和地区人群估计年发病率达1～2/百万［12］。然而，根据国外各大临床中心的经验表明，实际发病率可能在每年3～4/百万［15］。

细胞减灭术加腹腔热灌注化疗（cytoreductive surgery & hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，CRS+HIPEC）是治疗PMP 的首选治疗策略［4］。本文回顾性收集航天中心医院收治的阑尾源性PMP患者相关临床资料，结合随访数据，分析CRS+HIPEC不良事件的相关因素，以及影响术后生存的危险因素，以期为临床决策提供数据支持。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2012 年1 月至2018 年12 月，604 例经病理证实为源于阑尾的PMP 患者在航天中心医院住院行CRS+HIPEC治疗，共行治疗621例次。其中女性364例，男性240例，平均年龄56.7（18～85）岁（表1）。

腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）评分示意图及区域评分表见图1［5］。肿瘤大小和分布情况决定PCI 评分的数值。病灶大小（Ls）用于量化腹膜肿瘤结节大小。LS0：无肉眼可见肿瘤；LS1：肿瘤结节直径≤0.5 cm；LS2：肿瘤结节0.5～5.0 cm；LS3：肿瘤结节直径＞5.0 cm 或融合。通过13 个腹盆腔分区描述肿瘤分布位置。两个平行水平面和两个平行矢状面将腹部分为九个区域（0～8）。上水平面位于两侧肋缘最低平面，下水平面位于两侧骼前上棘连线水平。由此法划分的九个区域按照顺时针方向编号，0代表脐部所在区域，1代表右横膈下腹腔。小肠划分为4 个区域（9～12），分别代表空肠上、下段和回肠上、下段。全部13 个区域病灶大小评分的总和即PCI，总分范围0～39分。

术后肿瘤减灭程度评分（CCR）分为：CCR 0无肉眼可见的残留肿瘤；CCR 1：残留肿瘤＜2.5 mm；CCR 2：残留肿瘤2.5 mm～2.5 cm；CCR 3：残留肿瘤＞2.5 cm。

表1 604例阑尾源性PMP患者病例特征

图1 腹膜癌指数评分示意图及区域［5］

1.2 手术方法及策略

Sugarbaker［4，6］于2006年提出的CRS+HIPEC是目前针对PMP的标准治疗策略。国际上尚缺乏PMP临床分期的报道。本中心结合临床实践，将PMP 患者分为临床早期与临床晚期。临床早期指能够通过CRS 达到CCR-0/1 的患者，对于这些患者，按照Sug⁃arbaker 腹膜切除程序，开腹探查。标准的CRS：切除受累的腹膜及脏器，术中闭合式HIPEC，必要的肠道吻合、关腹。CRS 可能切除的腹膜及脏器：前腹壁腹膜、左侧膈肌腹膜、右侧膈肌腹膜、盆腔腹膜、脐、肝圆韧带、全大网膜、小网膜、胆囊、脾、部分或全胃、部分小肠、阑尾或右半结肠、乙状结肠、直肠甚至全结肠、小肠和/或结肠系膜的浆膜等。临床晚期指通过手术，减瘤程度仅能达到CCR 2/3，多为再次或多次手术的患者，出现严重腹胀或合并肠梗阻等，对于这些患者，针对不同临床问题，制订解除梗阻和/或最大程度减瘤等个体化手术策略，除合并大量腹水的患者外，不进行HIPEC，对于临床晚期患者的手术处理策略，称为“问题导向”手术策略。

术中HIPEC：选择CCR 0/1且术中循环稳定的患者与CCR 2/3合并大量腹水且术中循环稳定的患者，行术中HIPEC治疗。术中HIPEC方法：闭合式，3L 0.9%氯化钠中加入顺铂80 mg，43℃HIPEC治疗60 min。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用Logistic 回归。生存分析应用Kaplan-Meier，Cox 回归。以P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不良事件

术后出现的并发症有手术后肠瘘、腹腔出血、尿瘘、胸腔积液、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、腹腔感染、切口裂开、急性左心功能衰竭、腹壁切口疝、切口脂肪液化等。不良事件分级：1级不良事件指诊断成立但无须干预；2级不良事件需要药物治疗；3级不良事件具有潜在风险但可通过保守治疗治愈，通常需要放射科医生介入；4级不良事件常需要进行手术室或者外科重症监护室干预；5级不良事件最终导致患者死亡。3～5级定义为严重不良事件。本研究术后严重不良事件发生率为21.7%。最常见的术后严重不良事件为手术后肠瘘（72/604，11.9%；表2，3）。病理类型、PCI、胃肠吻合纳入方程中的变量，提示高级别病理类型、PCI＞20、胃肠吻合是术后3～5级不良事件的独立危险因素（表4）。

表2 CRS+HIPEC不良事件

表3 CRS+HIPEC不良事件单因素分析

604例患者CRS+HIPEC术后3～4级不良事件发生率为21.0%（127/604），围手术期死亡率为0.7%（4/604）。术后最常见的3～4级不良事件为手术后肠瘘。出现与未出现术后3～5级不良事件的两组患者，其病理类型、术中是否肠道吻合、CCR程度、PCI的差异有统计学意义，而年龄、性别的差异无统计学意义。

2.2 生存分析

经CRS+HIPEC治疗，阑尾源性PMP患者总的术后5年生存率为53.6%。CCR 0/1的5年生存率为76.0%。CCR2/3的5年生存率为46.1%（图2～5）。Cox回归显示高级别PMP（P=0.000）、CCR 2/3（P=0.044）、PCI＞20（P=0.000）是预后不良的独立危险因素。患者的病理类型、PCI、CCR是影响术后生存期的独立危险因素（P＜0.05，表5）。

表4 不良事件多因素分析

图2 患者总生存曲线

图3 病理类型与生存的关系

图4 PCI与生存的关系

图5 CCR与生存的关系

表5 影响术后生存的危险因素

3 讨论

Norman 等［16］发布的国际腹膜表面肿瘤协作组（peritoneal surface oncology group international，PSO⁃GI）共识中，把PMP 临床特征概括为黏液性腹水、腹膜种植转移、网膜饼和卵巢受累等。PMP 病理学分为无细胞黏液、低级别腹膜黏液腺癌、高级别腹膜黏液腺癌和伴有印戒细胞癌的腹膜黏液腺癌四类［15］。2006 年Sugarbaker［4］提出的CRS+HIPEC 治疗腹膜继发恶性肿瘤，在欧美国家应用并取得良好的临床效果，逐渐被世界上多数医学中心所采用，是目前国际上公认的针对PMP的首选治疗策略。CRS+HIPEC可以治愈PMP 患者［16］，即使达不到治愈目的也可以通过姑息性减瘤手术延长生存期和减轻症状［17-18］。国际上对于PMP 尚无临床分期的相关报道，本文提出的“问题导向”手术策略在临床晚期PMP患者中的实施，减少了不必要的腹盆腔大范围肿瘤清除，缩短了手术时间，减少了术后3～5级不良事件的发生率。

Chua 等［19］对16 个中心CRS+HIPEC 治疗阑尾源性PMP 不良事件和生存进行回顾分析，2 298例阑尾源性PMP 患者接受CRS+HIPEC 治疗，围手术期死亡率为2%，3级不良事件为12%，4级为10%，总的3～4级不良事件为24%。不良事件相关因素有性别、既往中毒严重度评分（PSS）、既往手术次数、PCI 指数。Logistic回归分析证实与3～5级不良事件相关的3个独立因素是：PSS评分3分，至少2次既往手术和PCI＞20。Sinukumar等［20］对印度腹膜表面恶性肿瘤协作组成员处收集的数据进行回顾分析，CRS+HIPEC 术后3～4 级不良事件为33%，高级别病理类型、既往化疗、仅行CRS而不进行HIPEC，以及PCI＞10是无进展生存率低的预测因素。Oemrawsingh等［21］对荷兰单中心122 例结直肠和阑尾源性腹膜癌给予CRS+HIPEC治疗，年龄＞65岁是CRS+HIPEC术后出现3级以上不良事件的危险因素。Robella 等［22］对意大利450 例腹膜癌患者CRS+HIPEEC 治疗进行回顾性分析，3～4级不良事件为11.7%。手术时间、吻合口数量、内脏切除以及PCI 是影响术后发病率和死亡率的差异具有统计学意义的因素。通过比较，本研究的术后3～5级不良事件的危险因素，与欧美大多数医学中心得出的结论一致。

有报道经CRS+HIPEC治疗的PMP患者总的5年生存率在69%～75%，总的10年生存率是57%［23-26］。Chua等［19］报道的国际上多中心数据，中位生存时间为16.3年，中位无进展存活时间为8.2年，10年生存率为63%，15年生存率为59%。Narasimhan等［27］报道澳大利亚单中心队列研究数据，中位总生存时间为104个月，5年生存率为75%。肿瘤减灭程度CCR 0/1的患者，5年总生存率为90%，平均无病生存时间为63个月。PCI和是否彻底减瘤是总生存率的独立预测因子。Ansari等［28］报道CRS+HIPEC治疗1 000例阑尾肿瘤，5年和10年总的生存率分别为87.4%和70.3%。本中心的5年生存率和欧美临床中心比较还有差距，原因可能为就诊的患者腹腔肿瘤负荷远远大于其他研究中心，平均PCI为25.7，CRS完全减瘤（CCR 0/1）的患者仅28.5%（172/604）；达到CCR 0/1的患者5年生存率（76.0%）和欧美中心接近。

综上所述，阑尾源性PMP临床罕见，是一种低度恶性肿瘤性疾病，生存期长。决定PMP 患者长期生存的诸多因素中，肿瘤的分布以及是否能完全减瘤（CCR-0/1）比肿瘤的大小更重要。对于怀疑或确诊的PMP 患者，应尽早进行规范的CRS+HIPEC 治疗，能够获得良好的预后，部分患者能够治愈。达不到完全肿瘤细胞减灭的患者，也不应该轻易放弃治疗。针对患者临床问题制定手术策略，也能够通过手术解决肠梗阻、腹胀等症状，改善患者的生存质量，延长生存期。