FOLFOXIRI改良方案一线治疗晚期胃癌疗效及安全性分析

姜志超 张雯 孙永琨 杨林 崔成旭 周爱萍

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一［1］。最新数据显示在中国胃癌发病率居第2 位，死亡率居第3位［2-3］。同时，中国胃癌患者初诊分期晚，约80%以上属于进展期或转移性患者。化疗是晚期胃癌的重要治疗手段，铂类联合氟尿嘧啶是晚期胃癌化疗的基本方案，而在此基础上联合紫衫类药物可进一步提高疗效［4］。

伊立替康是晚期胃癌标准二线治疗药物，在一线治疗中应用较少。小样本的Ⅱ期研究结果表明，FOLFOXIRI（奥沙利铂、氟尿嘧啶联合伊立替康）的三药方案一线治疗晚期胃癌的初步疗效较好，值得进一步深入研究。FOLFOXIRI三药方案在早期研究中伊立替康剂量强度为90 mg/m2/周，治疗晚期结直肠癌疗效优于两药方案，但不良反应突出，3/4级中性粒细胞减少发生率高达59%，腹泻30%［5］。近年来一些研究中，降低伊立替康剂量强度（60～75 mg/m2/周）的FOLFOXIRI方案在晚期结直肠癌一线及维持治疗中也取得了良好的疗效，且降低了不良反应［6-7］。而在小细胞肺癌的化疗中伊立替康剂量强度仅为40～45 mg/m2/周。鉴于胃癌患者营养状态及化疗耐受性差等特点，本研究尝试应用降低伊立替康剂量强度至120 mg/m2的FOLFOXIRI改良方案一线治疗晚期胃癌，探索其疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年7 月至2019 年3 月于中国医学科学院肿瘤医院采用改良FOLFOXIRI方案一线治疗的晚期胃癌20 例。纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）病理或细胞学证实为腺癌；3）人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阴性：免疫组织化学阴性、1+或2+且FISH 检测HER2 无扩增；4）既往未接受过化疗的晚期或转移性胃癌患者，新辅助化疗或术后辅助化疗结束6 个月以上复发的胃癌患者；5）根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶。排除标准：1）其他类型胃癌，如鳞癌、神经内分泌癌；2）治疗前5 年内曾患其他恶性肿瘤，以根治为目的进行治疗的宫颈原位癌、皮肤鳞状或基底细胞癌除外；3）尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶1A1（UDPglucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）UGT1A1*28 纯和变异型及UGT1A1*6纯和变异型。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 FOLFOXIRI 改良方案：奥沙利铂85 mg/m2静点d1，伊立替康120 mg/m2静点d1，亚叶酸钙200 mg/m2静点d1，氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续静点44 h，每14天为1个周期。

1.2.2 疗效及安全性评价 基线及每3 个周期进行一次影像学检查，包括CT、MRI 等，用于疗效评价。疗效评价参照RECIST 1.1 标准。主要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）。次要终点包括无进展生存时间（progression-free survival，PFS）、总生存时间（overall survival，OS）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration of re⁃sponse，DOR）及安全性。PFS定义为入组至疾病进展或死亡的时间。OS定义为入组至死亡的时间。DOR定义为肿瘤缓解至进展或死亡的时间。不良反应根据NCI-CTCAE 4.0标准进行评估。

1.2.3 随访 通过电话及来院访视进行生存及安全性随访，末次随访为2020年2月7日。

采用SPSS 20版软件进行统计学分析。采用Ka⁃plan-Meier 分析法计算两组的PFS 和OS，采用Log-Rank法检验两组之间的差异。安全性分析以描述性统计分析为主，列表描述本次试验所发生的不良事件。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

20例患者中，男性16例，女性4例。中位年龄50.5（28～65）岁。20例患者原发灶均未切除，转移部位以腹膜后淋巴结和锁骨上淋巴结等远处淋巴结、肝脏、腹膜、网膜转移常见。病理低分化占80%。20例患者接受了UGT1A1检测。12例（60%）为野生型，5例（25%）为UGT1A1*1/*6 单位点杂合变异型，2 例（10%）为UGT1A1*1/*28单位点杂合变异型，1例（5%）为双位点杂和变异型（表1）。

表1 20例患者临床病理特征

2.2 疗效及生存情况

中位随访时间为19.5个月。10例部分缓解（par⁃tial response，PR），9例疾病稳定（stable disease，SD），1例疾病进展（progressive disease，PD），无完全缓解（complete response，CR）。ORR 为50%，DCR 为95%（表2）。10例PR 患者均在第1次评效时达到最佳疗效，中位起效时间为1.6 个月，中位DOR 为8.7 个月。中位PFS 为9.5 个月（95%CI：7.309～11.691）（图1），中位OS为19.9个月（95%CI：9.754～30.046）（图2）。

表2 疗效评价

图1 20例患者PFS情况

图2 20例患者OS情况

2.3 安全性

常见不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、肝功能异常、消化道反应、腹泻等（表3）。常见3级不良反应包括中性粒细胞减少（50%）、腹泻（10%）、ALT升高（10%）。未观察到4级及以上不良反应。中位治疗周期数为8个周期，80%患者完成了至少6个周期化疗，仅1例（5%）患者因出现3级不良反应减量。UGT1A1野生型与突变型患者，在白细胞减少、中性粒细胞减少及腹泻的发生上无显著性差异。

2.4 二线治疗情况

截至末次随访，共18 例患者出现进展。11 例（61.1%）接受了后续的全身抗肿瘤治疗：4例（22.2%）接受了含紫杉类药物的二线治疗，4 例（22.2%）入组本院紫杉醇联合CM082治疗晚期胃癌临床研究，1例（5.6%）接受伊立替康联合替吉奥化疗，1例（5.6%）接受阿帕替尼治疗，1 例（5.6%）具体化疗方案不详（外院治疗）。2 例（11.1%）局部进展后行放疗。4 例（22.2%）进展后未行抗肿瘤治疗。1例（5.6%）进展后治疗信息不详（患者拒绝告知）。

表3 不良反应

3 讨论

由于胃癌的复杂性及异质性，靶向药物的应用受到了一定限制，进展较缓慢。曲妥珠单抗虽可改善晚期胃癌患者生存，但胃癌HER2 阳性比例仅为15%～25%［8-9］。免疫检查点抑制剂虽在晚期胃癌后线治疗中取得一定进展，但一线联合化疗并未进一步提高疗效，微卫星高度不稳定者作为潜在获益人群仅占10%～20%［10］，仍为少数。因此，化疗仍是目前晚期胃癌的主要治疗手段，优化方案是进一步提高疗效的重要途径。

本研究表明，FOLFOXIRI改良三药方案一线治疗晚期胃癌取得较好的疗效，ORR为50%，中位PFS 为9.5个月，中位OS达到了19.9个月。而临床常用的CF（顺铂、氟尿嘧啶）、SOX（奥沙利铂、替吉奥）、FOLFOX（奥沙利铂、氟尿嘧啶）、SP（顺铂、替吉奥）、XP（顺铂、卡培他滨）等含铂两药方案，ORR为25%～41%，PFS为3.7～5.7 个月，OS 仅为8.6～14.1 个月［11-15］。与之相比，FOLFOXIRI改良三药方案似乎显示出了更好的疗效。此外，在两项Ⅱ期研究中，FOLFOXIRI一线治疗晚期胃癌也取得了良好疗效，ORR分别为63.3%和66.7%，中位PFS分别为7.3个月和9.6个月，中位OS分别为11.9个月和14.8个月［16-17］，上述两项研究中伊立替康剂量分别为165、150 mg/m2。

本研究还观察到FOLFOXIRI 改良方案起效较快，所有PR患者第一次评效时即达到最佳疗效，中位起效时间为1.6 个月。结果提示FOLFOXIRI 方案可能在胃癌新辅助治疗中具有潜在应用价值。

晚期胃癌患者常存在贫血、营养不良、消瘦等问题，因此往往对治疗耐受性差。本研究中，将伊立替康剂量进一步下调至了120 mg/m2，显示出了良好的耐受性。虽然与上述两项Ⅱ期研究相比，≥3 级中性粒细胞减少（分别为50%、48.9%、52.1%）发生率相当，但未观察到4 级中性粒细胞减少，显著低于上述研究。3 级腹泻发生率在各研究中比例相近。本研究治疗前进行UGT1A1基因检测，排除了双位点纯合变异型患者，在一定程度上降低了重度腹泻及粒细胞减少的风险，但研究样本量小，有待进一步扩大样本量验证。此外，上述两项Ⅱ期研究中约25.5%～31%的患者需进行减量［16-17］，本研究中仅1 例患者进行了减量。本组病例的中位治疗周期达8个周期，持续治疗时间长与良好的安全性有关，可能也是OS 良好的原因之一。

综上所述，降低伊立替康剂量的FOLFOXIRI 改良方案一线治疗晚期胃癌，初步结果显示耐受性良好，疗效较好。该方案是否优于常用的FOLFOX、SOX、SP或XELOX等两药方案，仍需大量随机对照临床研究证实。