DPP-4抑制剂联合格列美脲对2型糖尿病患者血清炎性因子及胰岛β细胞功能的影响

翁小珍（杭州市临安区中医院药房 杭州 311300）

2型糖尿病是一种慢性终身疾病，病机较为复杂，主要以胰岛素的绝对减少及胰岛素的相对不足为表现[1]。格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，不仅具有常规降糖作用，还可调节胰岛分泌，适用于2型糖尿病，但单独使用格列美脲疗效欠佳，常需联合其他降糖药提高疗效[2]。格列汀是一种高效DPP-4抑制剂，可有效抑制肝脏葡萄糖合成，并能延长胰升血糖素样肽-1（GLP-1）活性，使胰升血糖素分泌减少及胰岛素分泌增加，进而发挥高效控制血糖的作用[3]。然而国内尚缺乏足量DPP-4抑制剂联合格列美脲治疗T2DM报道，笔者进行临床对照性研究，就这一临床课题进行初步观察，旨在为临床诊断治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院2019年1—4月收治的2型糖尿病患者202例，均符合2010年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准[4]。纳入标准：①血浆糖化血红蛋白（HbA1c）＞6.5%，空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L；②近3个月未接受过糖皮质激素类药物治疗；③无合并严重糖代谢紊乱、凝血功能异常；④了解此次研究并同意配合。排除标准：①处于妊娠期或哺乳期；②合并严重精神系统疾病或恶性肿瘤；③存在严重感染或是应激；④对本研究药物过敏或伴有影响药物吸收疾病；⑤伴有急、慢性炎症性疾病。根据随机数表法分为研究组和对照组，各101例。对照组男性56例，女性45例；年龄 31～78岁，平均年龄（46.71±7.32）岁；病程1个月～7年，平均病程（22.18±13.46）个月。研究组男性53例，女性 48例；年龄 33～75岁，平均年龄（45.87±7.20）岁；病程 2个月～7年，平均病程（23.06±13.58）个月。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 治疗方法：对照组于早餐前30 min口服格列美脲片（赛诺菲北京制药有限公司，国药准字H20057672，2 mg/片）治疗，剂量为2 mg/次/d，根据血糖波动情况进行调节剂量，最大为6 mg/次/d。在此基础上，研究组接受DPP-4抑制剂西格列汀（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20140095，0.1 g/片）治疗，口服剂量为50 mg/次，1次/d。两组治疗时间均为3个月，期间予健康教育、饮食控制及运动指导等。

1.3 观察指标：①分别于治疗前后空腹8 h以上，于次日晨采集空腹静脉血及餐后2 h静脉血，采用高效液相色谱法测定（HbA1c），采用葡萄糖氧化酶法测定餐后2 h血糖（2 hPG）、FPG。②于治疗前后采用酶免疫磁分离法测定FC-P，同时考虑部分患者曾接受过胰岛素治疗，其血清胰岛素值可能受外源性胰岛素影响，故采用FC-P代替空腹胰岛素改良公式[5]，HOMA-β=0.27×FC-P/（FPG-3.5）+50，HOMA-IR=1.5+FPG×FC-P/2800。③于治疗前后抽取晨起空腹外周静脉血2 mL，抗凝处理后低速离心（速度：3 500 r/mim；半径：8 cm），留取上层血清，采用免疫放射分析法测定白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂盒均由上海西唐生物有限公司提供。

1.4 统计学方法：采用SPSS22.0软件分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验；计数资料以（%）表示，采用 χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标比较：治疗前两组HbA1c、FPG、2 hPG比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组 HbA1c、FPG、2 hPG 均出现显著降低，且研究组较对照组更低（P＜0.01）。见表1。

2.2 两组胰岛β细胞功能指标比较：治疗前两组FC-P、HOMA-β、HOMA-IR 比较无显著差异（P＞0.05）；经治疗，两组 FC-P、HOMA-β均出现显著升高，且研究组较对照组更高（P＜0.01）；两组HOMA-IR均出现显著降低，且研究组较对照组更低（P＜0.01）。见表2。

表1 两组血糖指标比较（±s）

表1 两组血糖指标比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别 时间 HbA1c（%） FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L）研究组（n=101）治疗前治疗后tP对照组（n=101）治疗前治疗后tP 8.34±1.34 6.77±1.08*9.17 0.00 8.32±1.50 7.47±1.14 4.53 0.00 8.23±1.99 6.07±1.50*8.71 0.00 8.11±2.09 7.01±1.55 4.25 0.00 9.80±1.95 7.71±1.16*9.26 0.00 9.87±1.92 8.86±1.36 4.31 0.00

表2 两组胰岛β细胞功能指标比较（±s）

表2 两组胰岛β细胞功能指标比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别 时间 FC-P（pmol/L） HOMA-IR HOMA-β研究组（n=101）治疗前治疗后tP对照组（n=101）治疗前治疗后tP 3.61±0.87 6.60±1.12*23.46 0.00 3.50±0.89 4.64±1.03 17.31 0.00 184.91±20.79 120.14±14.30*25.80 0.00 185.13±20.80 147.06±17.97 13.92 0.00 0.82±0.18 2.60±0.80*37.30 0.00 0.78±0.15 1.59±0.39 27.51 0.00

2.3 两组血清炎性因子比较：治疗前两组IL-6、TNF-α比较无显著差异（P＞0.05）；经治疗，两组 IL-6、TNF-α 均出现显著降低，且研究组较对照组更低（P＜0.01）。见表3。

表3 两组血清炎性因子比较（±s）

表3 两组血清炎性因子比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别 时间 IL-6（pg/mL） TNF-α（μg/L）研究组（n=101） 治疗前治疗后tP对照组（n=101）治疗前治疗后tP 121.61±13.29 82.30±8.35*25.17 0.00 121.68±12.82 96.27±9.65*15.91 0.00 6.68±1.12 2.25±0.67*34.11 0.00 6.92±1.24 4.40±0.88*16.66 0.00

3 讨论

目前，临床上尚未出现能够彻底治愈2型糖尿病的手段，且随着饮食结构的改变及人口老年化的加剧，该病患病率呈现明显上升之势，格列美脲为磺酰脲类长效抗糖尿病药，作用机制是通过促使腺苷三磷酸（ATP）敏感钾离子通道与胰腺β-细胞表面磺酰脲受体耦连，令电压依赖性钙通道开放，钙离子内流从而促进胰岛素释放。除此之外，该药亦能够通过非胰岛素依赖途径增加心脏对葡萄糖摄取，发挥降低血糖作用[6]。但临床实践证实，长期服用格列美脲可能发生过敏性反应、代谢和营养紊乱、血液系统紊乱等症状。

既往对T2DM的治疗多侧重于严格控制血糖，但近年来研究发现，在T2DM的早期，胰岛β细胞处于葡萄糖失敏感性阶段，受损是可逆的[7]，应在单纯降糖治疗基础上加强胰岛β细胞功能的保护，避免病情进展。亦有研究指出，机体血糖升高时，肠道能够分泌GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等肠促胰岛激素，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，起到平稳降血糖的作用。DPP-4抑制剂是一种新型口服降糖药，可通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物抑制DPP-4的活性，促使活性形式的GLP-1和GIP血浆浓度的增加，同时，该药还可直接增加细胞环磷酸腺苷，激活ERKl/2信号，从而刺激GLP-1分泌。此外，DPP-4抑制剂在促进胰岛β细胞以葡萄糖依赖的方式分泌胰岛素的同时，还可对胰岛α细胞的功能紊乱进行调控，使胰升血糖素分泌减少，发挥对机体血糖的双向调节作用[8]。本研究结果显示，研究组经治疗HbA1c、FPG、2hPG、HOMA-IR均较对照组更高（P＜0.01），而 FC-P、HOMA-β 则较对照组更低（P＜0.01），提示DPP-4抑制剂联合格列美脲能够产生疗效协同效应，可有效降低血糖及HbA1c水平，并改善胰岛β细胞功能，我们考虑这可能与二者在治疗机制上互补，使活性GLP-1水平最大化，进而刺激胰岛素分泌有关。

2型糖尿病患者多合并有肥胖、超重，而脂肪组织分泌的细胞因子，致使2型糖尿病患者长期处于一种低度慢性炎症状态，亦在糖尿病并发症的发生、发展过程中发挥重要的作用[9-10]。本次研究对两组治疗前后血清炎性因子水平进行检测发现，研究组治疗后的 IL-6、TNF-α 均较对照组更低（P＜0.01），表明二者联合用药能够缓解T2DM患者的高炎症状态，我们考虑这可能与以下机制有关：在TLR4-MARK途径中，DPP-4抑制剂可通过抑制TLR4介导的细胞外信号调节激酶磷酸化，从而降低基质金属蛋白酶的表达，实现抑制促炎性细胞因子表达的目的。

综上所述，DPP-4抑制剂联合格列美脲能够有效降低2型糖尿病患者血糖水平，抑制体内炎症反应，且可改善胰岛β细胞功能。但本研究也存在一定的局限性，受样本数量限制，且人群分布差异等因素的影响，可能对本研究结果可信度造成一定影响，今后将重视在扩大样本数量基础上进行深入研究。