多磺酸粘多糖乳膏防治卡培他滨致手足综合征的临床研究

钟美华,冯少兰,郑敏琪

(广州医科大学附属第一医院胃肠外科，广东 广州 510120)

结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，据国家癌症研究中心估计，2012年全国约有33.1万结直肠癌新发病例，15.9万死亡病例，是我国发病第4位、死亡第5位的恶性肿瘤[1]，严重威胁着人类健康。化疗是肿瘤治疗的主要治疗手段之一，虽然临床上一直使用静脉进行化疗，但随着科学的发展，近几年口服化疗药物被大规模应用于临床实践[2]。卡培他滨(希罗达)是一种5-氟尿嘧啶(5-FU)类的口服化疗药物，目前已作为NCCN(2015版)临床实践指南广泛运用于结直肠癌的治疗。但是使用卡培他滨也有很多不良反应，其中比较常见的是手足综合征(Hand-foot syndrome，手足综合征)[3]，手足综合综合征的首发时间提示要尽早期防治[4-5]。由于手足综合征的发生机制不十分明确，国内外均无统一标准的预防和治疗手段，出现手足综合征后会延误化疗方案的进行。针对磺酸粘多糖乳膏药物特点，结合手足综合征的病理反应，本研究应用多磺酸粘多糖乳膏对结直肠癌化疗患者进行手足综合征防治，取得良好效果，现报道如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取我院胃肠外科2016年11月1日到2017年10月结直肠癌手术患者135例作为研究对象，按照随机原则从患者术后进行第1次化疗入院开始，按入院的先后顺序进行入组(试验组67例，对照组68例)。两组患者在年龄、性别、文化程度上均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本次研究项目已获得医院伦理申请批准。

表1 患者一般资料

1.2 标准

1.2.1入选标准 年龄为18～74岁；术后辅助化疗、术后复发转移或手术无法根治切除的恶性肿瘤患者；均经病理学或细胞学确诊为结直肠癌； Kamofsky评分为60～100分；应用卡培他滨单药或者联合其他化疗药物化疗；知情同意，自愿接受本治疗方案。

1.2.2排除标准 正处于孕产期、泌乳期，心、肺、肝、肾等重大躯体疾病的急性期，患有躁狂抑郁等精神疾病；合并使用已证实导致手足综合征的药物如多柔比星、环磷酰胺、长春瑞滨和多西他赛；联合使用易导致手足综合征的药物如索拉菲尼和舒尼替尼；既往有神经系统病变者，如手足麻木、感觉迟钝等，存在手足皮肤疾病(牛皮癣、转移瘤等)或者对多磺酸黏多糖乳膏过敏史者；在12个月内接受过其他化疗方案。

1.3 方法

对两组患者进行干预，试验组患者给予多磺酸粘多糖乳膏外涂，首先清洁手足皮肤干净，待擦干后将3-5 cm的多磺酸粘多糖乳膏均匀涂抹在患者手足皮肤部位上，范围超过腕关节、踝关节皮肤部位 2-3 cm，按顺时针方向用大鱼际肌部位进行5～10 min按摩，确保药膏颜色由白色变为无色并充分覆盖于皮肤上。指导患者要保证每天使用2次(早晚各一次，早上为起床洗脸后涂抹，晚上为睡觉前涂抹)，如果半小时内有冲洗(洗澡、洗手)，可进行二次涂抹。对照组患者给予凡士林外涂：操作方法同试验组。

1.4 手足综合征分级判断标准

见表2。

1.5 观察指标

观察3个化疗疗程(每个疗程为3周)共9周的两组间手足综合征的发生率及平均出现时间。

1.6 统计学方法

表2 美国国家癌症研究所(NCI)手足综合征分级标准

2 结果

2.1 疗程中手足综合征发生情况

对135例患者经过3个化疗疗程的观察，两组患者在第1化疗疗程结束后观察指标比较无异常，均无出现手足综合征。但在第2、3化疗疗程中共出现手足综合征44例(试验组发生手足综合征16例，对照组发生28例)，见表3。

表3 第2、3疗程手足综合征发生情况

2.2 手足综合征发生率及出现时间

两组患者手足综合征的发生率及平均出现时间有统计学意义(P=0.015)。见表4和图1所示。

表4 手足综合征发生率及出现时间(n,%)

3 讨论

目前化疗是肿瘤治疗的主要治疗手段之一，卡培他滨(希罗达)作为新一代的口服化疗药物已广泛应用于临床。但是使用卡培他滨引起手足综合征在临床有一定的发生率，发生机制仍是不十分明确，国内外均无统一标准的预防和治疗手段。目前对于出现手足综合征的主要有效措施为减量和中断治疗[6]，为了保证患者按时按量完成治疗，研究出有效的防治手足综合征的措施迫在眉睫。

图1 手足综合征发生时间

3.1 卡培他滨致手足综合征的流行病学特点及防治时机

手足综合征系化疗药物引起的一种皮肤毒性反应，最常见的症状表现是加重性的皮肤病变，常发于手足部位，临床上以手足皮肤出现红斑来判定。它的初期症状表现为手部和足部出现不同程度的瘙痒，有充血现象，之后皮肤红肿且伴有明显疼痛，感觉功能减退，皮肤开始皲裂，有的患者则出现水泡、糜烂等症状，病情严重者则无法生活自理。研究者从指甲活检，发现病灶周围血管旁边有多数慢性炎症细胞浸润，认为手足综合征病理反应是一种炎性反应；从发生产生的部位看，由于手足日常活动增多，容易引起手足部位的毛细血管损伤。加上化疗药物在局部渗出引起手足部位的损失，而且汗腺在手足的分泌密度大，也是造成手足部位发生手足综合征常见的原因。

手足综合征发生率达45%～68%，大多首发于卡培他滨化疗的第2疗程及以后的疗程，有文献报道手足综合征的发生时间为3～360天[7]，本研究的结果与之相符。手足综合征的发生率高，基于手足综合征的病理反应被认为其是一种炎性反应，结合手足综合征的临床症状，防治手足综合征应在早期进行，本研究从化疗的第1天开始采取干预，总体效果能有效减低其发生率。

3.2 提高患者用药依从性的必要性

结直肠癌化疗患者按照NCCN的实践指南使用卡培他滨单独或联合用药，基本上都是住院时间为1-2天后带药出院，这样大大缩短了平均住院天，真正实现了癌症患者的居家治疗，为减少医疗投入做出了贡献。本课题使用外涂药物用于防治手足综合征的临床研究，由于患者在住院期间有护士指导并督促每天2次涂抹药物，但出院后的用药没法时刻监控，使用的药物大部分均依靠患者在家涂抹，患者对药物的认知程度和对用药的重视度显得非常重要，需要患者有很好的依从性和执行力。因此，研究者除了关注药物使用效果外，对患者的依从性及认知程度也要引起重视。本研究[8]通过加强患者的健康教育及随访，在每个化疗疗程出院后的第1、2周对患者进行电话随访，通过了解患者的身体状况、了解口服化疗药物的使用和外涂药物的用药情况以及对患者的病情进行问候，让患者感受到医务人员对其的重视，借此督促患者提高自我用药依从性，保证治疗方案的连续进行。本课题研究者曾经通过延续护理对结直肠癌患者在化疗服药依从性的影响进行研究，发现对患者每个化疗疗程进行不间断的用药依从性干预，能改变患者的知识、信念和行为，提高患者按时服药的依从性，使临床治疗效果得到保证。

3.3 多磺酸粘多糖乳膏在防治手足综合征的作用

手足综合征的发生机制目前尚不完全清楚，临床表现为皮肤的干燥、脱屑等皮肤改变，进而发展为肿胀、皲裂等皮肤损伤，从而影响患者的日常活动和生活质量。有研究者从已患手足综合征的患者指甲活检，发现病灶周围血管旁边有多数慢性炎症细胞浸润，认为手足综合征病理反应是一种炎性反应；手足综合征的发生率高，基于手足综合征的病理反应，本研究使用多磺酸粘多糖乳膏进行干预。多磺酸粘多糖乳膏的有效成分是从动物肝脏组织中提取的多磺酸粘多糖，具有抗炎、保湿作用，皮肤科多用在干燥的皮肤防护。有研究者[9]将多磺酸粘多糖乳膏治疗皲裂和脱屑的处理，修复效果明显。本研究将多磺酸粘多糖乳膏用在防治手足综合征上，手足综合的发生率和发生时间上与对照组有差异，说明多磺酸粘多糖乳膏对结直肠癌患者出现的手足综合征有一定的防治效果。

3.4 多磺酸粘多糖乳膏防治手足综合征的应用价值

多磺酸粘多糖乳膏含有大量活性成分，具有很强的渗透性，能加快组织新陈代谢，锁住更多水分，促使组织再生能有效地改善局部血液循环，用药后能迅速消除疼痛和缓解肿胀，在治疗过程中选用多磺酸粘多糖乳膏后发现，不仅能减轻皮肤皲裂，还能缓解患者的疼痛。本研究从化疗第1天开始进行干预，两组患者在第1个化疗疗程结束后观察指标比较无异常，均无出现手足综合征。但在第2个化疗疗程中部分观察指标有差异,其中对照组在第3个化疗疗程中有3例患者进展为2级手足综合征，且手足综合征的症状随化疗疗程的增加而加重，说明使用卡培他滨药物的不良反应有累积效应。这与文献报道是一样的[10]。本课题研究发现，两组患者3个化疗疗程平均出现时间相差5.57天。手足综合征的发生率、平均出现时间比较有统计学差异(P=0.015)。结果显示多磺酸粘多糖乳膏能延迟卡培他滨药物副反应的出现，降低手足综合征的发生率，对防治手足综合征起到一定的作用。

手足综合征的出现直接影响到化疗能否如期进行，通过外涂多磺酸粘多糖乳膏预防和治疗手足综合症的方法，可以减少患者化疗期间由于手足综合征导致化疗药物减量或停药的发生，提高了结直肠癌患者对卡培他滨治疗的耐受性，保证化疗方案的有序进行，可在临床推广使用。