西藏藏族产妇剖宫产术后硬膜外吗啡所致瘙痒反应的临床观察*

谭 骁 拉巴次仁 侯义祥 格桑卓嘎 次仁卓嘎 申 乐

（1 中国医学科学院北京协和医院麻醉科，北京100730；2 西藏自治区人民医院麻醉科，拉萨850000）

众所周知，疼痛和瘙痒是机体两种截然不同的主观感觉，但两者又彼此密切联系。目前，瘙痒的一般定义为“一种诱发搔抓欲望或反射的不愉快的躯体感觉”。疼痛可以发生在机体除大脑以外的深部和浅表几乎所有器官组织，而瘙痒仅发生在皮肤和粘膜等浅表组织处。在急性条件下，疼痛和瘙痒的感觉都可以作为警告信号，保护机体免受可能的伤害性刺激造成的损伤。急性瘙痒可以通过搔抓和疼痛刺激得到缓解，而吗啡等止痛剂则常常引起机体的瘙痒感觉[1]。

硬膜外吗啡可提供长效而持久的镇痛效果，是经典的术后镇痛方式，广泛应用于剖宫产术后[2]。然而与此同时，硬膜外吗啡也不可避免地存在一些不良反应，瘙痒就是其中最棘手的问题之一[3]。瘙痒被列为全球 50 大跨学科症状之一，给全球带来严重的医疗和经济负担[4]。全球约有 2.8 亿人患有不同程度的瘙痒症，但其带来的不适感往往被人们所忽视[5]。一方面，瘙痒给产妇带来不适，降低产妇生活质量，并可能引发焦虑、抑郁、失眠等其他问题；另一方面，瘙痒与疼痛的信号通路存在相互交叉，了解其信号通路对瘙痒和疼痛的治疗都具有重大意义。近年来有关“瘙痒与疼痛”的文献报道呈逐年增多的趋势，这也客观反映了学术界对这一领域的关注度逐年上升。

关于瘙痒的很多问题现在还不能被完全解释，例如产生瘙痒的机制、瘙痒发生的危险因素、瘙痒的预防和治疗等。与其他人群相比，孕妇更容易产生椎管内阿片类药物所致的瘙痒，这可能和雌激素与阿片类药物受体的相互作用有关[3]。据文献报道，鞘内吗啡所致瘙痒的发生率在产妇中高达85%[6,7]，而硬膜外吗啡所致瘙痒发生率在20%～73%之间不等[8,9]，不同研究之间存在较大差异。这一差异性可能是源于对吗啡所致瘙痒的定义不同，也可能是因为不同人种对瘙痒的敏感程度不同，而后者可能源自基因多态性的变化。有关是否不同人种之间真正存在瘙痒发生率的显著差异，目前尚无有关的研究报道。因此这方面研究还有待更多的临床数据积累与分析总结。

我国青藏高原是世界海拔最高的高原，平均海拔4 000 米以上。我国西藏自治区占地123 万平方公里，人口约330 万。然而由于各种原因，该地区的医疗条件还十分有限，全自治区共有仅150 名左右麻醉医师（包括麻醉医师和麻醉护士）为该地区人民提供麻醉和镇痛服务，因而相关的科学研究尚缺乏完善的数据基础。基于以上原因，以及西藏藏族人群的人口特殊性，本研究选择西藏藏族人群中接受剖宫产的产妇进行临床观察，对其硬膜外吗啡所致瘙痒(epidural morphine induced pruritus, EMIP)进行评估。旨在通过这一研究，对西藏藏族产妇EMIP 积累初步的数据基础，并尝试总结相关的临床特征与规律。

方 法

1.一般资料

这项前瞻性临床观察研究注册于中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn/index.aspx，注册号chictr-opc-17012345），并经当地机构审查委员会批准，均签署书面知情同意书。选取西藏自治区规模最大的综合医院（西藏自治区人民医院）进行受试者招募。自2018 年3 月至6 月，本研究共纳入17 名藏族孕妇。根据美国麻醉医师协会 (american society of anesthesiologists, ASA) 分级标准，所有受试者均为ASA II；每人均接受腰硬联合麻醉(combined spinal-epidural anesthesia, CSEA)或硬膜外麻醉(epidural anesthesia, EA)。单次腰麻产妇因为没有硬膜外置管，不能给予硬膜外吗啡镇痛，因而不在本研究纳入范围。

排除标准：①未使用硬膜外吗啡术后镇痛；②任何既往存在的皮肤瘙痒性疾病；③ASA III 或更高；④急诊全麻剖宫产；⑤分娩后返回ICU。

2.方法

术前收集产妇的基本资料，包括年龄、孕产次、孕周、体重指数(body mass index, BMI)、既往孕产史、过敏史、用药史、烟酒史等，所有的信息全部来源于病历记录。在手术前1 天术前谈话中，每位产妇都接受了关于研究的指导，尤其是关于使用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评估疼痛的应用，术前访谈获得书面知情同意。手术当天，产妇常规接受心电图、脉搏血氧饱和度和间歇性无创血压监测。对每名产妇进行椎管内麻醉（CSEA或EA）。对于CSEA 产妇，给予腰麻药物（通常为0.5%布比卡因或0.5%罗哌卡因），并置入硬膜外导管以维持麻醉和术后镇痛。对于EA 产妇，硬膜外给予利-罗合剂（1%利多卡因+ 0.5%罗哌卡因）。一旦获得满意的阻滞平面，则进行剖宫产。

在胎儿娩出后、手术结束前给予硬膜外吗啡镇痛，并记录吗啡给药的确切时间以及吗啡给药量和稀释体积。作为常规临床用药习惯，硬膜外吗啡的剂量通常为2 mg，与国外类似的研究相当，大约是鞘内吗啡的10 倍[10,11]。胎儿娩出后，根据实际情况可能追加其他静脉药物用于镇静（如咪达唑仑）、镇痛（如芬太尼）或预防术后恶心呕吐（如昂丹司琼）。根据麻醉单记录每次给药，其中血管活性药物未予记录。术毕即刻拔除硬膜外导管，将产妇送回病房。

本研究的主要结局指标是EMIP 的发生率。根据文献资料，EMIP 的典型部位包括面部、躯干、上肢、下肢，甚至全身[8]。因此，在本研究中将EMIP 定义如下：①应用硬膜外吗啡；②吗啡给药后48 h 内出现瘙痒症状；③术前无慢性瘙痒；④排除由其他因素引起的瘙痒症状。

记录瘙痒出现和消失时间、持续时间、部位和强度，其中瘙痒强度用“轻、中、重度”进行分类。随访时间分别为硬膜外吗啡给药后3 h、6 h、12 h、24 h 和48 h。随访时间点的设计参考了其他类似的研究方案，并且末次随访时间相较其他研究更长[10,12]。对于出现EMIP 的产妇，临床观察延长直至瘙痒消失，有可能超过吗啡给药后48 h。

3.统计学分析

使用病例报告表(case report form, CRF)收集每位产妇的信息，包括术前、术中和术后评估。首先对数据进行描述性分析，分类变量以频率和百分比表示，连续变量以均数±标准差(±SD)表示。分别对分类变量和连续变量的潜在危险因素进行卡方检验和t 检验。采用SPSS 统计数据22.0 进行统计分析，双侧P ＜ 0.05 认为差异具有统计学意义。

结 果

1.西藏藏族产妇的人口学特征

本研究共纳入17 名藏族孕妇，全部在术前获得书面的知情同意，并按研究设计完成了临床观察。所有受试者均接受腰硬联合麻醉和2 mg 硬膜外吗啡镇痛。受试者的平均年龄、孕周、BMI 等人口学资料（见表1）。

2.西藏藏族产妇EMIP 特征

在17 例产妇中，共有2 例产妇术后出现EMIP，发生率为11.8%。统计显示，与未出现EMIP 的产妇相比，EMIP 产妇的年龄、孕周、BMI 无显著差异（P ＞ 0.05，见表1）。 2 例EMIP 产妇主要症状为头面部、胸腹部瘙痒，其瘙痒症状分别出现于吗啡给药后16 h 与2 h，持续时间分别为24 h 与3 h（见表2）。这两位产妇的瘙痒均为中度，对睡眠及日常活动无显著影响。因此产科医师并未给予治疗或缓解瘙痒的药物，其EMIP 症状可自行缓解。

在这些产妇的临床特征中，部分因素具有较好的一致性：麻醉方式（全部为腰硬联合麻醉）、腰麻药物（全部为0.5%布比卡因）、硬膜外吗啡的剂量（均为2 mg 用生理盐水稀释至5 ml）、过敏史及烟酒史（全部阴性）、术中是否追加其他静脉阿片类药物（全部未使用）；而其他一些因素在产妇之间存在异质性，包括年龄、是否经产妇、BMI、5-羟色胺受体阻滞剂等。

讨 论

通过这项前瞻性观察研究，基于藏族人群，在17 例西藏藏族产妇中发现2 例在剖宫产术后出现了典型的EMIP 症状，发生率为11.8%。本文可能是针对藏族人群剖宫产后的EMIP 的首次临床观察与报告，为今后中国藏族人群的相关研究奠定了基础。根据文献资料，EMIP 常发生于吗啡给药后24 h 之内，其典型症状包括面部、躯干、上肢、下肢，甚至全身的瘙痒，并且该瘙痒症状不能用其他原因解释[8]。本研究所发现的2 例EMIP 阳性病例的瘙痒特点，与资料中显示的基本一致。

对比现有的中文文献发现，不同研究之间的EMIP 发生率虽有差异，但大多在50%以下。齐晓非等[13]比较了鞘内和硬膜外注射吗啡在剖宫产术后镇痛的效果，其中发现鞘内吗啡和硬膜外吗啡引起的瘙痒发生率分别为24%和26%。陈志斌等[14]则发现，剖宫产术硬膜外2 mg 吗啡引起的EMIP 发生率为50%。而王春晓等[15]在腹腔镜全子宫切除术的研究发现，硬膜外2 mg 吗啡引起的EMIP 发生率为31%。本课题组正在进行的一项全国多中心前瞻性观察研究，已纳入200 余名中国汉族产妇，观察发现其EMIP 发生率约为16.8%。

表1 西藏藏族产妇人口学数据(n = 17, ±SD)Table 1 Demographics of Tibetan parturients enrolled (n = 17, ±SD)

表1 西藏藏族产妇人口学数据(n = 17, ±SD)Table 1 Demographics of Tibetan parturients enrolled (n = 17, ±SD)

使用非配对t 检验进行分析 Unpaired t-test is used for analysis；数据表示为平均值±标准差 The data are expressed ±SD

同样类型的研究在国外也有诸多报道，其中也有基于亚洲人群的研究。但由于其他一些医疗机构常规使用鞘内吗啡，而并非硬膜外吗啡，因此研究报道的结果可能与国内研究不具备可比性。2016年一项有关剖宫产后使用鞘内吗啡镇痛的荟萃分析[11]，比较了不同剂量鞘内吗啡带来的不同临床结果。文中显示，鞘内注射低剂量（0.1 mg 或更低）吗啡，引起产妇术后瘙痒的发生率在0%～89%不等，而鞘内高剂量吗啡(0.2 mg)导致的瘙痒发生率在3%～100%之间。进一步分析文中结果可以发现，文中基于欧美人群的研究（主要来自芬兰、美国、英国），其瘙痒率分别在63%～83%（低剂量）和88%～100%（高剂量）之间；而基于亚洲人群的研究（主要来自日本、中国台湾），其瘙痒率则在40%～48%（低剂量）和60%～65%（高剂量）之间。通过比较来自不同地区的不同人种，接受相同剂量鞘内吗啡后产生瘙痒的发生率，可以初步发现，似乎亚洲人群的瘙痒发生率较欧美地区人群更低。当然，这一可能存在的趋势仍有待更加完善的数据统计进行支持，或进行全球多中心的大型研究来证实。但不论如何，对各地区的不同种族的人群进行更多

的相关研究，积累基线数据，对今后进一步了解椎管内吗啡所致瘙痒具有重要的意义。这一问题也可能会成为未来该领域研究的新方向之一。

表2 西藏藏族产妇EMIP 临床特征Table 2 Clinical characteristics of Tibetan parturients with EMIP

关于EMIP 的潜在危险因素，本研究也试图进行分析讨论。根据本课题组在中国大陆其他地区收集的数据，EMIP 的发生可能与既往过敏史、术中5-羟色胺受体阻滞剂的应用相关。而我国西藏地区海拔高，手术量少，收集病例存在诸多不便。本研究纳入17 例西藏藏族产妇，样本量较小，因而进一步深入的数据统计受到一定限制。根据各种潜在危险因素计算所得的比值比(OR)误差较大，不能较为真实地反映客观情况，因此未列出计算数据。同时，这也反映了在西藏地区麻醉科、产科对于产妇术后瘙痒症状还需要得到更高的重视。有研究显示，5-羟色胺受体阻滞剂可能具有减少EMIP 发生率和减轻瘙痒严重程度的作用。陈鸿武等[16]发现使用5-羟色胺受体阻滞剂阿扎司琼可减少鞘内吗啡所致瘙痒的发生和程度。国外一项新发表的研究表明剖宫产术后血清5-羟色胺水平显著升高，提示其在EMIP 的信号通路中可能发挥重要作用[17]。而随着我国积累更多数据，尤其是西藏藏族产妇的相关数据，该人群剖宫产后EMIP 的潜在危险因素有待进行更为详细和深入的探讨。

综上所述，本研究发现西藏藏族剖宫产妇EMIP 发生率为11.8%，EMIP 病例的瘙痒特点与文献报道大体一致。西藏藏族产妇EMIP 可能的危险因素有待积累更多数据进一步探讨。