吸入激素联合噻托溴铵对比单用吸入激素治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征有效性的Meta分析

明春玉　许光兰　赵媚　王光耀　陈青蓝　吴红英　陈小丽

中圖分类号 R562.2;R974 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）11-1364-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.14

摘 要 目的：系统评价吸入激素联合噻托溴铵对比单用吸入激素治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的有效性，为临床应用提供循证依据。方法：计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据库，检索时限为建库至2019年11月，收集吸入激素联合噻托溴铵（试验组）对比单用吸入激素（对照组）治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的随机对照试验（RCT）。对符合纳入标准的文献进行资料提取，并采用改良Jadad量表进行质量评价后，采用Rev Man 5.3.0统计软件对有效率、第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、吸气分数（IC/TLC）、残总比（RV/TLC）、哮喘症状（ACT）评分、慢阻肺症状（CAT）评分、急性加重次数进行Meta分析。结果：共纳入25项RCT，合计2 828例患者。Meta分析结果显示，试验组患者有效率[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]、FEV1[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]、FVC[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]、FEV1/FVC[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]、IC/TLC[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]、RV/TLC[MD=-9.22，95%CI（-9.79，-8.66），P<0.001]、ACT评分[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]、CAT评分[MD=-3.67，95%CI（-4.89，-2.45），P<0.001]、急性加重次数 [MD=-1.49，95%CI（-2.82，-0.17），P=0.03]均显著高于对照组，差异均有统计学意义。结论：与单用吸入激素比较，吸入激素联合噻托溴铵治疗可提高哮喘-慢阻肺重叠综合征患者的有效率，改善其肺功能，但会增加急性加重次数。

关键词 吸入激素;噻托溴铵;哮喘-慢阻肺重叠综合征;有效性;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness of inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Web of Science， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， during the establishment of the database to Nov. 2019， randomized controlled trials （RCT） about inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide （trial group） versus inhaled corticosteroids alone （control group） in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome were collected. After data extraction of included literatures met inclusion criteria， quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed for response rate， forced expiratory volume in the first second （FEV1）， forced vital capacity （FVC）， FEV1/FVC， inspiratory fraction （IC/TLC）， residual to total ratio （RV/TLC）， asthma symptom （ACT） score， chronic obstructive pulmonary symptom （CAT） score， the times of acute exacerbations by Rev Man 5.3.0 software. RESULTS： A total of 25 RCTs were included， involving 2 828 patients. The results of Meta-analysis showed that the response rate [RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]， FEV1[MD=0.44， 95%CI（0.35，0.54）， P<0.001]， FVC [MD=0.70， 95%CI（0.46，0.95）， P<0.001]， FEV1/FVC [MD=8.79， 95%CI（6.22，11.37）， P<0.001]， IC/TLC [MD=4.93， 95%CI （3.01， 6.85）， P<0.001]， RV/TLC [MD=-9.22， 95%CI （-9.79，-8.66） ， P<0.001]， ACT score [MD=5.38， 95%CI （4.30， 6.47）， P<0.001]， CAT score [MD=-3.67， 95%CI（-4.89，-2.45）， P<0.001] and the times of acute exacerbations [MD=-1.49， 95%CI （-2.82， -0.17）， P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Compared with inhaled corticosteroids alone， inhaled hormone combined with tiotropium bromide can improve the response rate and pulmonary function， but increase the times of acute exacerbation of patients with asthmatic-COPD overlap syndrome.

KEYWORDS   Inhaled corticosteroids; Tiotropium bromide; Asthmatic-COPD overlap syndrome; Effectiveness; Meta-analysis

哮喘-慢阻肺重叠综合征（Asthma-COPD overlap syndrome）是临床最常见的呼吸系统疾病，因哮喘与慢性阻塞性肺疾病的发病机制、临床症状及易感因素存在重叠[1]，因此全球慢阻肺防治创议（GOLD）和哮喘全球创议（GINA）共同提出将同时患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病称为“哮喘-慢阻肺重叠综合征”[2]。因其发病率、病死率、并发症发生率较高[3]，严重增加了患者的经济及心理负担，然而目前临床治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的药物联合方案虽较多，但治疗方法尚未统一，而且疗效参差不齐。有研究者发现，吸入激素治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征有效[4-5]，但也有研究者认为吸入激素联合噻托溴铵治疗更加有效[6-7]。因此，本研究通过检索吸入糖皮质激素联合噻托溴铵治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的随机对照试验（RCT），对该方案的有效性进行系统评价，以期为临床治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT，无论是否采用盲法均纳入研究。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合2014年GOLD和GINA共同制定的哮喘-慢阻肺重叠综合征诊断标准[8]的患者。性别和年龄不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予吸入激素联合噻托溴铵治疗，对照组患者仅给予吸入激素治疗。两组剂量、疗程均不限。

1.1.4 结局指标 ①有效率[疗效判定标准[2，8]——显效：治疗后患者咳嗽、呼吸困难等症状基本消失;有效：治疗后患者呼吸困难、咳嗽症状缓解，哮喘发作次数减少>50%;无效：治疗后未达到以上效果，甚至出现症状加重。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%]; ②第1秒用力呼气容积（FEV1）;③用力肺活量（FVC）;④FEV1与FVC的比值（FEV1/FVC）;⑤吸气分数（深吸氣量/肺总量，IC/TLC）;⑥残总比（残气量/肺总量，RV/TLC）;⑦哮喘症状（ACT）评分;⑧慢性阻塞性肺疾病症状（CAT）评分;⑨急性加重次数。

1.1.5 排除标准 ①非RCT（含综述、基础性研究及会议摘要）;②不符合诊断标准的文献;③重复发表的文献;④未提供具体研究方法的文献;⑤数据及评价指标不完整的文献。

1.2 检索策略

本研究采用主题词与自由词相结合的方法，计算机检索 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据库，检索时限均为建库起至2019年11月。中文检索词包括“哮喘-慢阻肺重叠综合征”“ 噻托溴铵”“ 激素”“ 布地奈德”“随机对照研究”;英文检索词包括“Asthma-COPD overlap syndrome”“Tiotropium bromide”“Hormone”“Budesonide”“Randomized controlled trials”。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取 由2位评价者独立筛选文献、提取资料并交叉审核;如遇分歧，则由第3位评价者协助判断。先阅读文献题目和摘要，排除明显不相关文献，再阅读全文，以确定最终纳入文献。提取资料包括：①一般资料：文献题目、第一作者、发表时间等;②研究特征：研究样本量、患者年龄、病程、性别比例;③对照组与试验组干预措施：使用药物名称、剂量、使用次数、治疗持续时间、观察指标。

1.3.2 质量评价 采用改良Jadad量表[9]对纳入文献质量进行评价，具体包括：随机方法（恰当 2 分、不清楚 1 分、不恰当0分）、分配隐藏（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分）、盲法（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分）、失访与退出（描述1分、未描述0分）。总分为1～7分，其中1～3分为低质量研究，4～7 分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3.0统计软件对纳入文献进行Meta分析。分类变量资料以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）为效应量，连续变量资料采用均数差（MD）及其95%CI为效应量。研究结果异质性检验采用χ2检验[10]，若P>0.10，I 2≤50%，则认为异质性检验无统计学意义，采用固定效应模型合并分析;反之，则认为异质性检验有统计学意义，采用随机效应模型进行合并分析。为确保数据录入及分析的准确性，由2位评价者同时进行统计分析，结果有差异时由第3位评价者进行复核。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

共检索获得文献390篇，剔除重复文献132篇，阅读题目和摘要后剩余113篇，阅读文献全文后剩余25篇，最终纳入25篇（项）[11-35]RCT进行Meta分析，合计    2 828例患者。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

2.2 方法学质量评价结果

采用改良Jadad评分对纳入研究进行质量评价。结果，其中13项研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]使用了正确的随机方法，25项研究[11-35]均提及随机字样;25项研究[11-35]随机隐藏及盲法不清楚。13项研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]的改良Jadad评分为4分，属于高质量研究。纳入研究的方法学质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析及敏感性分析结果

2.3.1 有效率 7项研究[15，19，25，27，33-35]（692例患者）报道了有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.41，I 2=2%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]，详见图2。

2.3.2 FEV1 22项研究[11，13-15，17-30，32-35]（2 472例患者）报道了FEV1，各研究间有统计学异质性（P<0.001，     I 2=89%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者FEV1显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]，详见图3。由于I 2=89%，显示异质性较大，故进行敏感性分析，敏感性分析采取逐篇排除文献法。结合森林图和敏感性分析结果显示，异质性来源可能来源于4项研究[20，23-25]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]变为[MD=0.50，95%CI（0.43，0.57），P<0.001]，I 2由89%降至70%。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，FEV1在第3个月和第6个月时差异均有统计学意义，在第1个月时差异无统计学意义，其在第3个月时检验更具有价值，结果为[MD=0.60，95%CI（0.46，0.75），P<0.001]。不同随访时间的FEV1亚组分析结果见表3（表中的总体仅表明纳入亚组分析研究的总体，不代表全部研究，下同）。

2.3.3 FVC 8项研究[13，19，25，27，30，32-33，35]（876例患者）报道了FVC，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=95%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者FVC显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]，详见图4。由于I 2=95%，显示异质性较大，进行敏感性分析。结合森林图和敏感性分析结果显示，异质性可能来源于1项研究[33]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]变为[MD=0.62，95%CI（0.44，0.80），P<0.001]，I 2由95%降至89%。因纳入研究多为3个月，故未进行不同随访时间的亚组分析。

2.3.4 FEV1/FVC 8項研究[12-15，19，23，27-28]（1 142例患者）报道了FEV1/FVC，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=85%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者FEV1/FVC显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]，详见图5。由于I 2=85%，显示异质性较大，故进行敏感性分析。结合森林图和敏感性分析结果显示，异质性可能来源于3项研究[13，15，19]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]变为[MD=7.44，95%CI（6.13，8.76），P<0.001]，I 2由85%降至7%。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，FEV1/FVC在不同的随访时间差异均有统计学意义，其在第3个月时检验更具有价值，结果为[MD=13.74，95% CI（11.65，15.83），P<0.001]。不同随访时间的FEV1/FVC亚组分析结果见表3。

2.3.5 IC/TLC 13项研究[11，14，17-18，20-23，26，28，32，34-35]（1 592例患者）报道了IC/TLC，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=93%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者IC/TLC显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]，详见图6。由于I 2=93%，显示异质性较大，进行敏感性分析，结合森林图和敏感性分析结果显示，异质性可能来源于2项研究[23，34]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]变为[MD=6.17，95%CI（4.86，7.48），P<0.001]，I 2由93%降至79%。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，IC/TLC在第1个月和第6个月时差异有统计学意义，在第3个月时差异无统计学意义，其在第1个月时检验更具有价值，结果为[MD=5.65，95%CI（2.71，8.60），P=0.000 2]。不同随访时间的IC/TLC亚组分析结果见表3。

2.3.6 RV/TLC 12项研究[11，14，17-18，20-23，26，28-29，34]（1 448例患者）报道了RV/TLC，各研究间无统计学异质性（P=0.61，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者RV/TLC显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=-9.22，95%CI（-9.79，  -8.66），P<0.001]，详见图7。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，RV/TLC在不同随访时间差异均有统计学意义，其在第3个月时检验更具有价值，结果为[MD=-7.00，95%CI（-9.00，-5.00），P<0.001]。不同随访时间的RV/TLC亚组分析结果见表3。

2.3.7 ACT评分 16项研究[12-17，19，21，23-28，31，33]（1 872例患者）报道了ACT评分，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=97%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者ACT评分显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]，详见图8。 由于I 2=97%，显示异质性较大，进行敏感性分析，结合森林图和敏感性分析结果显示，异质性可能来源于2项研究[24-25]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]变为[MD=6.16，95%CI（5.35，6.96），P<0.001]，I 2由97%降至86%。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，ACT评分在不同的随访时间差异均有统计学意义，其在第6个月时检验更具有价值，结果为[MD=6.59，95%CI（5.38，7.80），P<0.001]。不同随访时间的ACT评分亚组分析结果见表3。

2.3.8 CAT评分[37] 17项研究[12-17，19，21，23-28，31-33]（1 968例患者）报道了CAT评分，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=98%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者CAT评分显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.67，95%CI   （-4.89，-2.45），P<0.001]，详见图9。由于I 2=98%，显示异质性较大，进行敏感性分析，结合森林图和敏感性分析显示，异质性可能来源于2项研究[24-25]。在排除上述研究结果后，合并结果由[MD=-3.67，95%CI      （-4.89，-2.45），P<0.001]变为[MD=-3.76，95%CI   （-4.08，-3.44），P<0.001]，I 2由98%降至48%。对不同随访时间进行亚组分析，结果显示，CAT评分在不同的随访时间差异均有统计学意义，其在第1个月时检验更具有价值，结果为[MD=-3.32，95%CI（-3.75，  -2.90），P<0.001]。不同随访时间的CAT评分亚组分析结果见表3。

2.3.9 急性加重次数 3项研究[14，17，30]（400例患者）报道了急性加重次数，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=99%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者急性加重次数显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.49，95%CI   （-2.82，-0.17），P=0.03]，详见图10，由于纳入文献数过少，故未进行敏感性分析。

2.4 发表偏倚分析

选取纳入指标最多的FEV1指标进行发表偏倚分析，以各效应量MD的标准误（SE）为纵坐标、MD 为横坐标，绘制倒漏斗图，详见图11。结果，倒漏斗图散点分布对称性欠佳，由于纳入文献分配隐藏及使用盲法情况均不清楚，使之存在一定发表偏倚。

3 讨论

随着人口老龄化，哮喘-慢阻肺重叠综合征的发病率呈现逐年升高的趋势[36-38]。有研究发现，哮喘-慢阻肺重叠综合征多好发于40岁以上患者，且患病率與年龄呈正相关，40岁以下人群发病率约为10%，而>80岁者发病率约为50%，儿童期或青少年期则很少发生[39-40]。由于哮喘-慢阻肺重叠综合征极易发生并发症，如肺部感染、肺性脑病等问题[41]。因此，要及时治疗来缓解患者症状，防止疾病进展，降低病死率。而有证据表明，吸入激素联合噻托溴铵不仅对重度支气管哮喘患者有着显著作用[42]，而且也被推荐为哮喘-慢阻肺重叠综合征的有效治疗方案[43-45]。布地奈德为临床常用的吸入用糖皮质激素，一方面能缓解气管痉挛，且能刺激β受体激动剂以达到改善呼吸症状评分的目的[46]，另一方面能有效抑制循环中的白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子的产生，达到局部抗炎的作用[47]。噻托溴铵属于长效抗胆碱能受体支气管舒张药物，其主要作用于支气管黏膜和肺组织中的胆碱能M3受体，并通过与乙酰胆碱竞争M3受体的结合位点，起到舒张气道、缓解支气管痉挛、改善肺功能的作用[48]，且药物持续时间可达到24 h[49]。因此，布地奈德联合噻托溴铵能够更加有效地改善哮喘-慢阻肺重叠综合征症状，缓解患者痛苦。

本系统评价的局限性包括：（1）纳入文献中使用的激素均为布地奈德，但吸入的剂量不同，而试验组噻托溴铵的给药方式及用量不同，因此可能存在偏倚;（2）纳入文献中仅13篇文献描述了随机方法，所有文献分配隐藏情况及使用盲法情况均不清楚，因此可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚;（3）纳入文献有4篇不清楚随访时间，其他文献随访时间最短10 d，最长6个月，随访时间的不一致可能导致偏倚;（4）本研究纳入文章为中文文献，研究结果存在地域局限性，亦可能存在发表偏倚。

综上所述，在治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征方面，吸入激素联合噻托溴铵能提高有效率，改善患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC/TCL、RV/TCL、ACT评分、CAT评分等方面较单用吸入激素显著提高，但会增加急性加重次数。通过以上研究发现，吸入激素联合噻托溴铵有一定的临床推广价值。然而Meta分析属于二次研究，受纳入文献的原始数据、文献质量的影响较大，评价的过程存在偏倚风险，所以其确切的疗效需要更多高质量的临床研究来进一步证实。

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（收稿日期：2019-12-05 修回日期：2020-02-26）

（编辑：刘明伟）