中性粒细胞与淋巴细胞比值对诊断早期2型糖尿病肾病的价值分析*

倪永圣，王爱兰，晏文芬，潘开拓，操龙斌

南方医科大学南海医院医学检验科，广东佛山 528244

糖尿病肾病(DKD)是引起终末期肾病(ESRD)的首要原因，也是糖尿病患者的主要死亡原因。早期DKD时，肾脏病变尚处于可逆阶段[1]，因而其及时、准确的诊断及治疗就显得尤为重要。临床上早期 DKD通常指 Mogensen 分期的Ⅲ期，预估肾小球滤过率(eGFR)在30～60 mL/(min·1.73 m2)范围内或尿清蛋白与肌酐比值(ACR)为30～300 mg/g，微量清蛋白尿是其临床表现，也是目前诊断早期 DKD 的主要依据。然而，在 2 型糖尿病肾病的患者中，尿清蛋白正常者占有一定比例，部分 DKD 患者的尿清蛋白水平与GFR 存在变化不一致的现象[2-3]。DKD 的发病机制十分复杂，近年来研究认为，炎性反应在DKD 的发生、发展中具有关键作用[4-5]。研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对DKD有预测作用[6-8]。国内也有报道，外周血NLR 与2 型糖尿病肾病有显著的相关性，可预测早期DKD的发生[9-10]。但这些研究都是以尿蛋白排泄率(UAER)或ACR 作为早期 DKD 的诊断依据，遗漏了尿蛋白水平正常的2型糖尿病早期 DKD 患者。本研究旨在探讨NLR、GFR异常与ACR及早期DKD的相关性。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年3月在南方医科大学南海医院内分泌科就诊的 2 型糖尿病患者651例，其中合并早期 DKD患者376例[DKD组，男169例，女207例，年龄(62.65±14.51)岁]；单纯糖尿病275例[DM组，男114例，女161例，年龄(61.38±10.88)岁]。另选取健康体检无糖尿病者150例为对照组[男69例，女81例，年龄(59.86±9.26)岁]。DKD诊断以Mogensen分期中的Ⅲ期为标准，GFR在30～60 mL/(min·1.73 m2) 之间和(或)ACR 3个月内2次检测均介于30～300 mg/g。排除标准：24 h内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、明显高血压、妊娠等。三组间性别、年龄、血压及体质指数(BMI)水平等一般资料间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 DKD组、单纯DM组及对照组一般资料比较

1.2仪器与试剂 日本产 Sysmex XN-2800 全自动血液分析仪及其配套试剂；日立 7600全自动生化分析仪及利德曼相关试剂。

1.3方法

1.3.1采集研究对象 空腹抽取肘静脉血5 mL，其中2 mL经乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝后，用日本 Sysmex 公司的XN-2800 全自动血液分析仪检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR；另外3 mL静脉血离心后分离出血清，用日立7600全自动生化分析仪检测血清肌酐(Cr)及C反应蛋白(CRP)。

1.3.2收集研究对象 新鲜尿液10 mL，用日立7600全自动生化分析仪检测UAER与尿肌酐(UCr)，并计算ACR。

2 结 果

2.1三组临床指标比较 三组比较，DKD组和DM组NLR及CRP水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；DM组NLR及ACR均显著低于DKD组，eGFR则明显高于DKD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 DKD组、DM组及对照组各临床指标比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与 DM 组比较，bP<0.05；-表示无数据。

2.2相关性分析和Logistic回归分析 Pearson相关分析显示，NLR与ACR呈正相关(r=0.512，P<0.01)，与eGFR呈负相关(r=-0.436，P<0.01)；Logistic回归分析表明，NLR升高是DKD的危险因素(P<0.01，OR=3.016)。

2.3NLR诊断早期DKD的ROC曲线 以DKD为因变量，绘制NLR的ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)。ROC曲线显示(AUC=0.803，95%CI：0.770～0.835，P<0.001)，NLR对早期DKD有重要诊断价值。当NLR界值取2.675时，其诊断效率最高，灵敏度为51.1%，特异度为86.7%，见图1。

图1 NLR诊断早期DKD的ROC曲线

3 讨 论

DM是一种慢性代谢性疾病，全球患病率在逐年增高。2011年，我国20岁以上人群中糖尿病患者约9 000万[11],其中95%以上为2型糖尿病。DKD是糖尿病主要的微血管并发症之一。近年来，我国随着糖尿病患病率的增加，DKD的患病率也逐年上升，其导致的大量ESRD患者给社会带来了沉重的医疗负担，并且已成为糖尿病患者主要的死亡原因。因此，阻止DKD的发展是糖尿病治疗的一个重要组成部分。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍。因此,早期诊断、预防及延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义[2]。

我国目前尚无统一的DKD诊断标准，2014年美国糖尿病协会(ADA)与肾脏病基金会(NKF)达成共识，确定DKD的主要诊断指标包括eGFR低于60 mL/(min·1.73 m2)或ACR高于30 mg/g持续超过3个月[2]。临床上早期DKD通常指Mogensen分期的Ⅲ期，即GFR在30～60 mL/(min·1.73 m2)范围内或ACR介于30～300 mg/g，此时的肾脏病变尚处于可逆阶段[1]，积极治疗可大大延缓疾病向ESRD的进展。因此，对早期DKD的诊断及治疗就显得尤为重要。因临床上预估GFR指标比较复杂、烦琐，从而大多以ACR或UAER作为诊断DKD的主要依据。然而，在2型糖尿病肾病的患者中，正常蛋白尿占有一定比例，部分DKD患者的蛋白尿与GFR存在变化不一致的现象[2-3]。DWYER等[12]通过研究、对比其他研究的结果，发现肾功能不全患者中，尿清蛋白水平正常的比例正在逐渐增高。因此，通过检测ACR或UAER来诊断早期DKD，明显存在漏诊的风险。

DKD的发病机制十分复杂，近年来研究认为，炎性反应在DKD的发生发展中具有关键作用[4-5]。中性粒细胞的迁徙和聚集是炎性反应的一个重要特征[13]。有研究报道，DKD患者外周血中性粒细胞数和淋巴细胞数，分别有增高和下降的趋势，这可能与血浆皮质醇的作用有关[7]，二者的比值，即NLR可能更有助于早期炎症的诊断[14]。国内外研究发现，外周血NLR与2型糖尿病肾病有显著的相关性，是其发生的独立危险因素，可预测早期DKD的发生[6-10]。

本课题通过eGFR和ACR联合检测筛选早期2型糖尿病肾病患者，在排除影响因素(如24 h内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血压、明显高血糖、妊娠等)后，对其进行NLR和CRP检测。将结果进行统计学处理，分析NLR的诊断性能以及与eGFR和ACR的相关性；另外，用Logistic回归分析DKD危险因素并绘制ROC曲线，评估NLR对早期DKD的预测能力。以期探究简便、廉价的NLR项目能否取代相对复杂、昂贵的eGFR及ACR项目，从而明确NLR项目在早期2型糖尿病肾病诊断中的价值。

研究结果显示，DKD组及DM组的NLR及CRP值均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，DM组NLR值显著低于DKD组，差异有统计学意义(P<0.05)，这与国内外的相关研究结果一致[6-9]；两组CRP值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这与部分研究结果相符[15-16]。究其原因，2型糖尿病患者多有低度慢性炎症存在[17]，CRP能否在DM与DKD患者间显现出差异，需更多前瞻性的研究。Pearson相关分析显示，NLR值与ACR值呈正相关(r=0.512，P<0.01)，与eGFR值呈负相关(r=-0.436，P<0.01)，与相关研究结果一致；Logistic回归分析表明，NLR值是DKD的危险因素(P<0.01，OR=3.016)，这也与相关研究一致[9-10,15]。ROC曲线显示(AUC=0.803，95%CI：0.770～0.835，P<0.001)，NLR对早期DKD有重要诊断价值，当NLR界值取2.675时，其诊断效率最高，灵敏度为51.1%，特异度为86.7%。

综上所述，NLR作为一种稳定性高、易获取、简便经济的炎性反应指标，与eGFR及ACR都有很好的相关性，是早期DKD的危险因素和预测早期DKD的重要参考指标。