晚期妊娠女性血清胱抑素C水平变化及其与内生肌酐清除值的相关性研究

范汉恭，叶贵诚，官燕飞，童辉纯，陈奕霖，彭建明

南方医科大学附属中山市博爱医院检验科，广东中山 528400

胱抑素C(CysC)是一种相对分子质量约13 300的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白剂，是机体内几乎所有有核细胞均能稳定产生的低相对分子质量、非糖基化碱性蛋白质。它可自由地经肾小球滤过，由近曲小管完全吸收后代谢分解[1-2]。有研究表明，CysC的血清水平与年龄、性别、炎症、饮食、血脂水平、肌肉量及体表面积均无相关性，是低相对分子质量蛋白质中与肾小球滤过率(GFR)最相关的内源性标志物[3]。尤其在肾功能轻度减退时，其敏感性高于血肌酐(Scr)，故现被临床推荐为反映肾小球滤过功能的首选指标。近年来有不少研究认为，CysC与妊娠期高血压疾病存在密切的关系，妊娠期血清CysC的增高可以反映孕妇的肾功能损伤[4-5]。内生肌酐为人体肌肉中磷酸肌酸的代谢产物，是健康人体内肌酐的主要来源。在严格控制饮食情况下，个体每天内生肌酐生成量与尿液排出量相等，且相对恒定。肌酐主要从肾小球滤过，不被肾小管重吸收，仅少量由近端小管排泌。内生肌酐清除率指肾脏在单位时间内将肌酐从一定量血浆中全部清除并由尿液排出时被处理的血浆量。临床上常用内生肌酐清除率来评价患者肾脏功能，其可反映肾组织的总体功能，但由于获取患者个体体表面积的难度较大，故在本研究中使用内生肌酐清除值作为各组测定对象GFR的测定指标。故在本研究中，以内生肌酐清除值作为测定妊娠女性与未孕女性GFR的标准，进而分析未孕和晚孕状态下血清CysC与内生肌酐清除值的相关性，即分析血清CysC与个体肾脏功能的相关性。通过此次研究分析，可更深入了解妊娠对血清CysC水平的影响，从而对临床应用血清CysC评价妊娠期女性的肾功能状况提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究对象为2018年9月至2019年4月在本院进行常规产检的晚孕期孕妇和正常体检的女性(未孕组)。晚孕期孕妇分为单胎晚孕组103例，双胎晚孕组89例，排除原发性肝肾疾病、高血压、糖尿病、风湿病及肿瘤等病史的患者，确认单胎和双胎妊娠是基于B超和分娩后新生儿的数量。未孕组99例，排除一般性疾病，其年龄分布与单、双胎晚孕女性组间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2仪器与试剂 AU5800型全自动生化分析仪购自美国贝克曼公司；CysC检测试剂盒购自北京丹大生物公司；Scr和尿肌酐(Ucr)测定试剂盒购自北京利德曼公司。

1.3方法 严格按照采样要求抽取以上研究对象的静脉血3～5 mL于无添加剂的普通采血管中，待其自然凝血后，使用高速离心机以3 800 r/min的转速离心10 min，在2 h内进行相应项目的检测。并且收集上述研究对象24 h内的全部尿液，记录尿液总量(mL)。使用全自动生化分析仪采用免疫比浊法测定血清CysC水平，采用肌氨酸氧化酶法测定Scr和Ucr水平。操作严格按照仪器操作规程进行。以内生肌酐清除值公式来计算未孕组、单胎晚孕组与双胎晚孕组女性的内生肌酐清除值。内生肌酐清除值(mL/min)=Ucr浓度(μmol/L)/Scr浓度(μmol/L)×每分钟尿量(mL/min)。

2 结 果

2.1未孕组、单胎晚孕组和双胎晚孕组血清CysC、内生肌酐清除值、CysC/内生肌酐清除值结果比较 与未孕组相比，单胎晚孕组血清CysC水平与内生肌酐清除值均显著升高。双胎晚孕组的血清CysC水平较单胎晚孕组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。双胎晚孕组的内生肌酐清除值与未孕组相比，虽有轻微升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。与单胎晚孕组相比，双胎晚孕组的内生肌酐清除值水平较低，差异有统计学意义(P<0.01)。对于CysC/内生肌酐清除值，双胎晚孕组与未孕组、单胎晚孕组相比，均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。但单胎晚孕组与未孕组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2未孕组、单胎晚孕组和双胎晚孕组血清CysC的倒数与内生肌酐清除值的相关性分析 未孕组与单、双胎晚孕组中，两数据的Pearson相关系数分别为0.317(P<0.01)、0.226(P<0.05)、0.338(P<0.01)，均属于弱相关。3组研究对象的数据还具有以下特征，在3组研究对象数据有所重叠的区域中，对于特定的内生肌酐清除值，晚孕期女性的血清CysC水平的倒数整体高于非妊娠期女性，单胎晚孕组女性的血清CysC水平的倒数整体高于双胎晚孕期女性。即对于特定的内生肌酐清除值，双胎晚孕组女性的血清CysC水平为3组中最高，而单胎晚孕组女性的血清CysC水平高于未孕组。见图1。

表1 各组血清CysC、内生肌酐清除值、CysC/内生肌酐清除值水平比较

注：与未孕组相比，*P<0.01；与单胎晚孕组相比，#P<0.01。

图1 未孕组、单胎晚孕组和双胎晚孕组血清CysC的倒数与内生肌酐清除值的相关性分析

3 讨 论

CysC是一种良好的反映肾小球滤过功能的内源性标志物，近年来它与肾功能的相关性越来越受到研究者的关注[6-8]。在糖尿病等肾功能损伤相关疾病中，CysC与内生肌酐清除率呈明显相关，可作为反映肾功能早期损坏的指标之一[9-10]。

本研究比较了年龄分布相似的单、双胎晚孕女性及未孕女性的血清CysC水平和内生肌酐清除值，旨在揭示妊娠状态对CysC的影响及CysC和内生肌酐清除值的关联性。本研究结果发现，相对于未孕女性，妊娠晚期的女性其血清CysC水平显著升高。本研究中各组女性均不存在肾脏功能损伤，妊娠女性和非妊娠女性的蛋白滤过过程、大小、构造和电荷都存在生理差异。正常妊娠时，孕妇的肾脏解剖结构产生了改变，肾脏长度大约会增加1 cm[11]，且其肾小球屏障上所带的负电荷数量减少，可能带有更多的阳离子，使带正电荷的CysC滤过率降低，从而导致妊娠期血清CysC水平升高。

血清CysC水平随着胎儿的个数增多而进一步升高，此与文献[12-13]报道相符。对于双胎妊娠女性而言，随着孕周的增加，胎儿在数量与体积上的生理变化对母体产生的肾脏负荷比单胎晚孕女性大得多[14]，从而出现血清CysC水平较单胎晚孕女性高的现象。CysC是机体内几乎所有有核细胞均能产生的低相对分子质量蛋白质[15]，在胎盘、子宫等器官同样可以生成，且双胎妊娠女性个体内的胎盘、子宫等组织器官由于胎儿数量的增多而增大，提示处于单、双胎晚期妊娠状态的女性血清CysC水平的升高可能是由肾脏对CysC的滤过或者CysC自身的生成等因素导致，可以根据不同的妊娠状态制订相应的CysC参考值范围[16-17]。

单、双胎晚孕女性及未孕女性的血清CysC与内生肌酐清除值均具有相关性[18]，表明无论育龄期女性处于非妊娠状态还是晚期妊娠状态下，血清CysC与其个体的肾脏功能都具有相关性，可在一定程度上反映个体的肾脏功能。但在3个受试组中两者相关性程度与王刚等[19]的研究稍有差异。由于获取患者个体体表面积的难度较大，而Scr是一种会受到个体肌肉量等因素所影响的物质。在本研究中使用了未经体表面积校正的内生肌酐清除值作为GFR的评价指标，可能导致未能非常准确地反映个体的GFR，换言之，即未能足够准确地反映出个体的肾脏功能。另外，研究需收集受试者的24 h尿液，此项检测的进行未能做到精确监督患者的依从性，这亦会导致计算所得的内生肌酐清除值出现误差。上述两点可能导致本研究血清CysC与肾脏功能进行相关性分析时出现误差。

综上所述，血清CysC与个体内生肌酐清除值之间存在相关性，可用于临床评价未孕及晚孕女性的肾脏功能。而晚孕女性血清CysC水平升高可能属于生理性变化，并不是病理性升高。据此，临床上利用血清CysC来评价晚孕女性的肾脏功能时，应考虑妊娠状态对血清CysC水平的影响。因此，血清CysC水平升高时，不可草率地诊断为肾功能损伤，而应该结合实验室其他检查与临床表现来综合评价患者的肾脏功能。