银杏二萜内酯葡胺联合单唾液酸四己糖神经节苷脂对急性期脑梗死神经功能的影响

王青松 陶艳丽 丁志刚 凡 芳 周佩洋 杨 军

湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院，湖北 襄阳 441000

急性脑梗死是临床上常见的脑血管疾病之一，是指脑组织急性缺氧、缺血及坏死引发的以意识障碍、偏瘫、失语、吞咽障碍等为主要临床表现的一系列神经功能缺损症状，具有发病急、病情进展迅速等特点，其致残率及病死率均较高，严重威胁患者的生命和身心健康[1-2]。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)是神经细胞膜比较重要的组成部分，它在修复受损的神经细胞、促进神经细胞的再生及改善脑电活动等方面具有非常的重要作用，对急性脑梗死患者的神经功能也有明显的改善作用[3]。许多研究表明，中药制剂对治疗急性脑梗死有比较良好的疗效。银杏二萜内酯葡胺是我国近年来新研发的一种中药制剂，其有效成分主要包括银杏内酯K、B、A等，主要用于周围血液循环障碍性疾病、缺血性心脑血管疾病等疾病的治疗。近年研究发现，单唾液酸四己糖神经节苷脂、银杏二萜内酯葡胺临床上用于治疗急性期脑梗死的疗效都较好，但是关于二者联用的效果研究报道较少。本研究旨在探讨GM1联合银杏二萜内酯葡胺对急性期脑梗死患者神经功能及血液流变学的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选取 2017-01—2019-03襄阳市第一人民医院收治的急性缺血性脑卒中患者103例，患者经头颅MRI及神经系统检查确诊为ACI，发病时间<72 h，患者瘫痪肢体肌力<4级。按照随机数字表法将患者分为单用组和联用组，其中单用组51例和联用组52例。2组患者年龄、性别、梗死部位、发病时间和病情等基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。符合我国医学伦理学的标准，医院伦理委员会审核同意，所有患者或其家属对本研究完全知情，自愿同意并签字。

注：梗死面积轻度为0～9 cm3，中度为10～29 cm3，重度为>30 cm3

1.2纳入标准和排除标准纳入标准：(1)西医临床诊断满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的急性缺血性脑卒中的诊断标准，并经头部磁共振成像(MRI)检查确诊；(2)首次发病；(3)4.5 h<发病时间<72.0 h；(4)治疗前1个月内均未服用对本研究产生影响的药物。排除标准：(1)合并有心血管、内分泌、肝、肾功能不全者；(2)有颅脑创伤、脑出血或脑肿瘤史者；(3)伴有血液系统、免疫系统疾病者；(4)伴精神障碍性疾病或严重认知功能障碍者；(5)对本研究药物过敏者；(6)伴恶性肿瘤者；(7)不能积极配合本研究治疗及随访者。

1.3治疗方法单用组患者入院后予以西医常规治疗，包括依达拉奉注射液30 mg/次，2次/d，静滴；阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/晚，口服；阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/晚，口服；该组患者在常规治疗基础上予以GM1注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20046213)静滴，80 mg/次，1次/d；联用组患者在单用组基础上再联合应用银杏二萜内酯葡胺，银杏二萜内酯葡胺注射液(Diterpene Ginkgolides Meglumine injection，DGMI)(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024)25 mg(5 mL)加入0.9%氯化钠注射液250 mL作为溶剂稀释后静滴，1次/d，每次静滴时间>3 h。2组治疗时间均为2周。

1.4观察指标对比2组治疗前及治疗后其格拉斯哥昏迷评分(GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、Barthel指数、血液流变学等指标的变化。通过GCS评分评价2组患者的睁眼反应、语言反应和运动情况，分值为3～15分，分值升高表示患者的意识清醒程度好转。神经功能缺损评分，按照中国第四届脑血管病学术会议脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准来评定。日常生活活动能力采用Barthel指数评定包括控制大、小便，修饰、进食、穿衣、床椅转移、洗澡、上厕所、行走、上下楼梯。血液流变学监测包括全血还原黏度、血浆黏度、全血黏度(低切、中切、高切)、红细胞聚集指数、血小板聚集指数及血浆纤维蛋白原等指标的改变。

2 结果

2.12组治疗前及治疗后GCS评分比较2组治疗前GCS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后GCS评分显著升高；且以联用组的变化更为显著(均P<0.05)。见表2。

2.22组治疗前及治疗后NIHSS评分、Barthel指数分数对比2组在治疗前NIHSS评分和Barthel指数分数比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗14 d后NIHSS评分和Barthel指数均优于治疗前(均P<0.05)，治疗14 d后联用组病患Barthel指数分数及NIHSS评分均优于单用组(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者治疗前后GCS评分变化比较 (分，

注：与治疗前比较，aP<0.05；与单用组比较，bP<0.05

表3 2组患者治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较 (分，

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与单用组治疗后比较，bP<0.05

2.32组治疗前及治疗后血液流变学指标比较2组治疗前全血黏度(低切、中切、高切)、血浆黏度、全血还原黏度、红细胞聚集指数、血小板聚集指数及血浆纤维蛋白原比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后各指标均显著降低，且联用组降低程度较单用组更明显(均P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血液流变学指标比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与单用组治疗后比较，bP<0.05

3 讨论

急性脑梗死是中老年人群的常见病、多发病，具有“四高”特点，即发病率高，复发率高、致残率高、病死率高的特征，其结果在很大程度上危害了中老年人的生活生存能力。一般在临床上急性期是指患者发病后2周内，对于脑梗死处理上主要强调是早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防卒中的再发[4-5]。脑梗死绝大多数是在脑血管动脉粥样硬化病变上进展发生，在脑动脉血栓形成的过程中，尤其是血小板起着至关重要的作用。当机体的血管内皮细胞受到破坏时，人体内的血小板就被激活，从而容易产生血栓；其次是当微血管发生变形时，血液中的血小板就发生破裂从而产生并释放出颗粒性的内容物，如有溶酶体颗粒、致密颗粒等，演变过程中其可产生多种活性物质成分，则会更进一步促使血小板的聚集[6]。血液高凝状态、微循环障碍以及动脉粥样硬化是缺血性脑梗死的病理基础[7-9]，急性缺血性脑卒中患者血液中的血小板异常及血液流变学检查相关参数的异常均可显示此类疾病的风险性[10]。到目前为止，对于急性期脑梗死的治疗处理上仍需要通过挽救缺血半暗带及未凋亡的脑细胞，从而进一步减轻细胞的兴奋性和毒性、减少脑梗死后所造成的氧化应激反应等措施，进而可以达到减少患者的致残率，改善患者生存能力和质量的目的。我国老年人口较多，急性脑梗死发生率不断增加，因此及时有效改善急性脑梗死患者的神经功能对其康复具有重要意义。

人体内的血液高凝、微循环的障碍和动脉粥样硬化是缺血性脑卒中患者比较常见的病理基础[11]。血液流变学数据指标在临床上关键是反应机体内血液的黏滞性和凝固性，可以帮助判断我们人体中血液循环状态是否正常，同时也是临床上缺血性脑卒中的主要致病原因。先前的研究表明，机体内的红细胞的血黏度增高，聚集性升高，变形性降低容易形成血小板纤维栓子进而直接堵塞脑动脉，最终导致了患者脑梗死的发生[12-13]。

关于急性期脑梗死的治疗，临床上应根据患者的实际情况首选溶栓或机械取栓，而抗凝药物，抗血小板药物和降纤药物则作为预防或减少患者疾病复发的选择，然而我国的中成药治疗可作为良好的辅助药物来帮助患者的神经功能最大化。随着我们对中医中药理论研究的深入，中成药因疗效显著、不良反应小而被广泛应用于急性脑梗死的治疗[14-16]。银杏二萜内酯葡胺注射液对患者机体的血液流变学状态有显著改善作用[17-18]，而其主要成分银杏内酯是作用显著的血小板活化因子的拮抗剂，它具备显著的抗血小板聚集、抗炎和抗动脉粥样硬化等作用[19-21]。在动物试验模型中，使用银杏二萜内酯葡胺对缺血大鼠模型进行相关干预后发现该药物的抗氧化应激及抗炎的作用是比较确切的[26-27]。GM1能抑制环氧合酶及脂质加氧酶活性，从而抑制自由基的产生，降低氧化应激反应程度[28]；同时GM1能改善细胞膜成分，增强其抗氧化能力，从而减少缺血/再灌注(I/R)后损伤[29]。相关研究指出，GM1能增加神经生长因子(NGF)和神经营养因子(NTF)的生成，有利于神经元再生及加快突触形成和神经轴突的生长，从而恢复神经功能[30]。

本研究显示，经银杏二萜内酯葡胺与GM1联合治疗后患者NIHSS评分、血液流变学指标均显著降低，GCS评分、Barthel指数均显著升高，说明联用组神经功能恢复效果优于单用组和治疗前(均P<0.05)。提示该药物能抑制血小板黏附和聚集，降低血液黏度，延迟血液凝固过程，改善血液循环，防止血栓形成，是脑梗死安全有效的治疗药物。NIHSS评分是评价神经功能损伤的重要指标，能反映患者治疗前后的意识、言语、肌力、面瘫、水平凝视、忽略等情况，NIHSS评分降低表明患者神经功能损伤程度减轻，神经功能恢复良好。GCS评分是反映患者意识状态的重要指标。本研究显示，联合治疗后患者GCS评分升高，说明患者的意识状态得到良好改善。Barthel指数评定是应用较广的一种ADL评定方法，主要反应患者独立生活活动能力，分数提高反映患者生活自理能力增强，需要护理的程度越低[31-33]。银杏二萜内酯葡胺注射液可有效调控细胞外调节蛋白激酶通路，对神经细胞凋亡和缺血再灌注损伤具有明显的抑制作用，有利于保护神经功能。联合应用可有效增强神经修复作用，继而有效减少梗死面积，提高临床疗效。银杏二萜内酯葡胺注射液联合单唾液酸四己糖神经节苷脂可有效提高急性缺血性脑卒中患者临床疗效，改善患者神经功能，对修复受损神经功能有重要临床意义。