左乙拉西坦对小儿癫痫的疗效及TLR4/NF-kB IL-6 TNF-α hs-CRP水平的影响

陈玉霞

商丘市第三人民医院，河南 商丘 476000

癫痫是小儿多发疾病，超过一半的癫痫患儿首次发作是在儿童时期，癫痫发病缓慢、病程长、难以彻底治愈、容易反复发作，对患儿生活以及生长发育都有严重影响[1]。其致病因素尚未明确，是一种发作性、慢性疾病，由多种原因引起的脑功能障碍[2]。小儿时期癫痫发病的主要原因是颅脑外伤、热惊厥、中枢系统感染、代谢障碍、遗传、围生期和产前等多种因素。医学界大多认为癫痫是由大脑灰质神经元超同步化、反复异常的放电所致，具体是因不同病因导致的电信号、脑部神经元电位传递异常，而引发中枢神经系统短暂、突然的障碍，属于一类慢性疾病[3-4]。West综合征为癫痫的一个亚型，能够极大的影响患儿的认知能力与心理健康，病情较为严重，一般情况下，原发性癫痫不会影响患儿的智力[5]。研究发现，目前临床大多数癫痫患儿对癫痫不同程度发作均产生担忧，自身社会角色出现弱化，耻辱感逐渐形成，小儿生长发育受到影响，同时会产生心理疾病。儿童阶段机体各个系统还未完全成熟发育，尤其是神经系统在儿童时期受影响的可能性很大，很容易出现智力、认知方面的发育异常，所以对于小儿癫痫，在明确诊断后必须积极实施治疗，以最大程度控制病情，缓解症状，减轻对小儿生长发育的影响[6]。

癫痫的发生发展与免疫有着密切关系，因此还是一种免疫相关性神经系统疾病，癫痫的发生与进展与炎性因子密切相关，癫痫发作时，各种炎性因子加重神经元损伤，补体级联反应和IL-6、TNF和IL-1β等前炎症因子均能明确促进癫痫的发生、发展。研究证实，神经元细胞在脑内炎症的作用下兴奋性明显增高，并加速癫痫发生，而大脑胶质细胞和神经元的损伤又加剧炎症。研究发现，癫痫患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平是炎性反应的重要指标，较健康人群有较大的差异，因此为了解癫痫的炎性反应情况，检测患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平非常必要。同时，癫痫反复、长期发作的重要发病机制之一是炎症和免疫因素，癫痫治疗中减少颅内的免疫炎症反应起着重要的作用。核因子(NF-kB)与炎症免疫反应密切相关，参与多种基因的转录调控，是一种具有多向转录调节作用的蛋白质。Toll样受体(Toll like receptor，TLR)可激活NF-kB，TLR4活化后，通过调节TLR4/NF-kB信号通路来缓解神经元凋亡发生，它是先天性免疫反应识别病原体的一个重要分子[7]。左乙拉西坦能够通过调节患儿机体神经递质释放，进而控制癫痫发作，是一类新型抗癫痫药物；本研究具体分析其用于小儿癫痫治疗中的效果及对Toll样受体4(TLR4)、核因子(NF-kB)及炎症因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影响。

1 对象及方法

1.1对象以商丘市第三人民医院2015-04—2019-04收治的103例小儿癫痫为对象，按照随机数字表法分为2组，观察组52例，男30例，女22例，年龄3～10(6.38±2.70)岁；病程1～8(4.63±2.19)个月。对照组51例，男28例，女23例，年龄4～11(6.95±2.94)岁；病程2～8(5.02±2.33)个月。2组年龄、性别、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。(1)纳入标准：①符合癫痫诊断标准；②年龄不超过12岁；③癫痫发作频率2次/月以上；④参与研究前未接受过相关治疗；⑤患儿家长对本研究内容知情并签署同意书，研究获得医院伦理委员会批准通过。(2)排除标准：①病变导致大脑多个部位受侵，存在严重生命危险；②近期接受过抗癫痫治疗；③对研究药物过敏；④合并其他严重疾病；⑤其他不符合纳入标准者。

1.2方法2组患儿均先接受常规治疗，控血压、抗感染、水电解质紊乱纠正等。对照组加用卡马西平治疗，每天5 mg/kg，间隔1周增加一次用药剂量，至每天10 mg/kg，最大剂量不超过每天20 mg/kg。持续治疗3个月。

观察组患儿接受左乙拉西坦治疗，初始给药剂量为每天8～24 mg/kg，间隔1周增加一次用药剂量，维持剂量为每天20～50 mg/kg，最大剂量不超过每天50 mg/kg。治疗期间如果患儿癫痫发作，增加用药剂量，但每天控制在2 g/d以下，持续治疗3个月。

1.3评价指标

1.3.1 疗效标准：完全控制：治疗后患儿癫痫完全无发作，停药后无复发；基本控制：治疗后患儿癫痫发作频率下降超过四分之三，其他伴随症状消失；好转：治疗后患儿癫痫发作频率下降1/2～3/4，其他伴随症状消失；无效：治疗后患儿癫痫发作频率下降不足50%，其他伴随症状仍明显。总有效率=完全控制率+基本控制率+好转率[8]。

1.3.2 Toll样受体4(TLR4)/核因子(NF-kB)水平：分别在治疗前、治疗后抽取患儿清晨空腹状态下6 mL静脉血液，低温下行15 min离心处理，离心速度2 000 r/min，进行血清的常规分离，通过酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)对血清TLR4、NF-kB水平进行测定，选择美国R&D公司的试剂盒，严格依据说明书进行操作。

1.3.3 炎症因子水平：分别在治疗前、治疗结束后抽取患儿清晨空腹状态下6 mL静脉血液，低温下行15 min离心处理，离心速度2 000 r/min，进行血清的常规分离，血清白介素6(interleukin-6，IL-6)采用人IL-6 ELISA 试剂盒(南京裴尔森生物科技有限公司)进行检测，血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)采用人TNF-αELISA试剂盒(上海亿欣生物科技有限公司)进行检测，血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)采用人 hs-CRP ELISA 试剂盒(上海源叶生物科技有限公司)进行检测。

2 结果

2.12组患儿总有效率比较观察组治疗总有效率为94.23%，对照组为78.43%(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后TLR4/NF-kB水平比较观察组治疗前 TLR4、NF-kB水平无显著性差异(P>0.05)，治疗后2组患儿TLR4、NF-kB水平均有下降，与组内治疗前比较有显著性差异(P<0.05)，观察组治疗后 TLR4、NF-kB水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3炎症因子水平比较治疗前观察2组炎症因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均有下降，与组内治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 2组患儿总有效率比较 [n(%)]

表2 2组治疗前后TLR4/NF-kB水平比较

注：与组内治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

小儿癫痫多发于儿童，易引发患儿反复发作的肌肉抽搐和出现情感、意识、感觉等方面短暂异常等症状，一般发作时会持续十几秒到数分钟。现代医学研究发现，一般与中毒性脑病、脑变性病、脑肿瘤、复杂型高热惊厥后脑损伤、外伤、脑血管病、内分泌及营养代谢障碍疾病、颅内感染、围产期脑损伤、遗传代谢病、神经皮肤综合征以及先天脑发育畸形等因素密切相关，发病机制及病因复杂[9-10]。癫痫的发作实际上是大脑神经元异常放电，大脑功能会出现短暂性、突发性障碍，癫痫的发作会一定程度破坏患儿神经系统，影响患儿智力发育以及认知功能[11]。在病情发作期间，会严重损伤患儿的脑结构，并且受遗传、治疗方式等因素的影响，还会使其认知功能受损。若不及时治疗，对患儿的生长发育产生极为不利的影响，将导致电解质代谢紊乱、营养不良等并发症，损伤患儿的脑功能，严重威胁患儿的生命健康。

表3 2组治疗前后炎症因子水平比较

注：t1、P1为2组治疗后比较，与组内治疗前比较，*P<0.05

小儿癫痫的治疗方面，目前国内外临床主要以抗癫痫药物治疗为主，药物一直是临床治疗癫痫的重要方法，临床可选的药物有多种，不同的药物其疗效也各不相同，而且部分药物持续应用会有明显不良反应，这种药物的不良反应对于成年患者而言，停药以后会逐渐恢复，很少影响治疗安全性。大量临床研究结果发现，学龄期癫痫患儿长时间服用抗癫痫类的药物，会直接影响其学习能力、持续警觉性、注意力和神经反应，严重影响患儿的生长发育，所以选择高效且安全性高的药物进行治疗非常重要[12]。本研究选择的左乙拉西坦是一类新型抗癫痫药物，抗癫痫机制具有特异性，经结合中枢神经的突触囊泡蛋白2A实现对突触囊泡内神经递质释放的调控，达到阻止神经元异常放电的传导，实现抗癫痫效果的发挥。左乙拉西坦是一类新型抗癫痫药物，左乙拉西坦临床应用中脑电图显示，没有明显影响脑电背景活动程度，且可以抑制局灶性的痫样放电。临床研究发现，小儿癫痫的治疗，在控血压、抗感染、水电解质紊乱纠正等常规治疗的基础上应用左乙拉西坦，能够加快恢复正常脑电图，也能快速改善患儿临床症状。

研究发现，检测血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平能反应小儿癫痫患者炎性反应情况，这些都是炎性反应的重要指标，较健康人群比较，癫痫患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均差异显著[13]。其中TLR4/NF-kB信号通路在细胞氧化应激、分化死亡、增殖凋亡等方面起到了重要的调控作用。研究显示，NF-kB在癫痫发作中的作用复杂，与炎症免疫反应密切相关，参与多种基因的转录调控，是一种具有多向转录调节作用的蛋白质[14]。NF-kB在癫痫发作中表现为：(1)NF-kB既能够促使神经元死亡，又有神经保护性作用，其不同的磷酸化形式或不同亚型激活发挥不同的功能；(2)其神经保护作用是通过上调脑源性神经营养因子BDNF等营养因子来完成；(3)NF-kB激活后加剧癫痫发作并参与了癫痫发作过程导致的病理损害，这是通过使NOSⅡ、p-gP、IL-1B及TNF-α等下游炎症基因表达增多完成。TLR4活化后，可激活NF-kB，通过调节TLR4/NF-kB信号通路来缓 解神经元凋亡发生[15-16]。

本研究显示，左乙拉西坦治疗小儿癫痫不仅能够更迅速控制癫痫发作，减轻临床症状，还能够有效减轻机体炎性程度。相关研究显示[17]，左乙拉西坦组治疗后TLR4、NF-kB水平明显低于治疗前，且治疗后TNF-α、IL-6水平明显低于治疗前(P<0.05)，与本研究结果具有一致性。TLR4/NF-kB 信号是细胞信号转导经典通路，在细胞炎性反应、氧化应激、细胞增殖、细胞凋亡等多类生理病理过程中均存在非常重要的作用[18]。另外研究发现[19]，癫痫发作状态下，谷氨酸会产生兴奋毒性，对巨噬细胞形成诱导，促使自由基形成，使血脑屏障受破坏，启动免疫应答反应，增加炎性因子的释放，升高炎症因子水平，所以控制炎症因子水平也是癫痫治疗的重要内容。左乙拉西坦可以减低谷氨酸的兴奋毒性，控制炎症因子释放，使脑内善神经元的受损程度减轻，减轻炎症反应[20]。左乙拉西坦治疗小儿癫痫能够提升临床疗效，改善TLR4/NF-kB水平及炎症因子水平，应用价值明显。