抗凝治疗进展性桥脑梗死临床观察

李 丽 李光彩 赵 蒙 庄肃敬

临沂市中心医院，山东 临沂 276400

脑梗死是由于各种原因导致的脑组织缺血缺氧、引起神经功能缺损的一组临床综合征。我国流行病学数据显示，1990年有15个省份的主要死亡原因是脑血管疾病，2013年增长至27个省份[1]，而脑梗死是脑血管疾病的最常见类型，已经成为目前危害中老年人身体健康的主要疾病。其中进展性脑梗死(Progressive stoke)是脑梗死的一种常见特殊类型，是指各种原因导致的神经功能缺损进展性恶化的脑梗死，发生率20%～40%[2]。病人发病后48～72 h出现的进展性脑梗死，多存在责任动脉的狭窄或不稳定斑块，导致脑缺血的加重或范围扩大[3]。进展性脑梗死多见于侧支循环较差的责任血管病变，如基底节区、桥脑区。进展性桥脑梗死致残率及致死率高，在临床治疗中较为棘手。在其进展过程中多存在凝血功能亢进及血小板功能亢进双重作用机制，目前临床治疗方案选择上仅极少数患者在静脉溶栓时间窗内，并选择静脉溶栓治疗[4-5]。少数患者选择行血管内取栓或支架治疗[6]，大多选择应用抗凝治疗或抗聚治疗[7-9]，首选抗凝还是抗聚尚无明确的临床报道[10-12]。目前研究发现，抗凝治疗脑梗死有一定疗效[13-14]，阿加曲班作为新型抗凝剂于1986年在日本开始用于治疗急性期脑梗死患者，我国于2005年批准应用于临床治疗[15]。本研究应用阿加曲班注射液及低分子量肝素钙抗凝治疗进展性脑梗死，并与拜阿司匹林肠溶片+氯吡格雷片抗聚治疗组相对照，旨在观察抗凝治疗急性进展性桥脑梗死的临床疗效。

1 资料和方法

1.1研究对象选取2016-12-2018-05临沂市中心医院神经内科收治的72 h内出现进展性桥脑梗死患者62例。随机分为实验组(应用阿加曲班注射液治疗1组及应用低分子量肝素钙注射液治疗2组)和对照组(应用拜阿司匹林肠溶片+氯吡格雷片治疗组)。实验组共纳入42例(1组22例，2组20例)，男26例，女16例，年龄(64.18±14.59)岁。对照组共纳入20例，男12例，女8例，年龄(65.04±12.81)岁。2组临床资料比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010年)》中急性脑梗死诊断标准[16]；(2)符合连续2次评估患者意识状态、肢体运动、眼球活动NIHSS评分改变≥2分的进展性脑梗死标准[17]；(3)72 h内出现的早期神经功能恶化。

排除标准：(1)阿加曲班注射液说明书及低分子量肝素钙注射液说明书上标明的禁忌证患者；(2)大面积脑梗死患者；(3)严重冠心病及房颤、肾功能不全患者。

1.2研究方法

1.2.1 治疗方案：所有患者均给予口服阿托伐他汀钙片20 mg降脂、静滴依达拉奉注射液30 mg抗自由基、静滴疏血通注射液6 mL改善循环等常规对症治疗。抗凝剂治疗方案：0.9%氯化钠注射液250 mL+阿加曲班注射液20 mg静滴，滴速2.8 mg/h，前48 h持续静滴，其后5 d 10 mg/d，2次/d，共输注7 d；低分子量肝素钙注射液4 100 IU皮下注射，2次/d，共7 d；抗血小板聚集药物给予拜阿司匹林肠溶片(100mg)+氯吡格雷片(75mg)口服，1次/d，持续7 d。

1.2.2 观察指标：收集所有入组患者的姓名、性别、年龄、进展时间、所选治疗方案，治疗前及治疗完成(第7天)：活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)及Rankin修订量表评分(mRS)等数据。

2 结果

2.12组治疗前后NIHSS评分及mRS评分比较实验组与对照组治疗前NIHSS评分及mRS评分差异无统计学意义。实验1组在治疗后NIHSS评分降低，差异有统计学意义(F=36.62，P<0.01)。实验1组在抗凝治疗后mRS评分降低，差异有统计学意义(F=40.27，P<0.01)，实验组2组及对照组治疗后NIHSS评分及mRS评分有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。提示静滴抗凝治疗能更有效降低进展性桥脑梗死的严重程度及残疾程度。见表1。

2.2实验组内抗凝治疗前后APTT、PT、TT、D-D、FIB比较实验组抗凝治疗后APTT、PT、TT均延长，差异有统计学意义(t=-5.77、-4.49、-4.86，均P<0.01)，D-D、FIB抗凝治疗后差异无统计学意义。提示抗凝治疗主要延长APTT、PT、TT指标阻止血栓形成。见表2。

2.3各组抗凝治疗前后APTT、PT、TT、D-D、FIB比较实验1组与2组抗凝治疗前APTT、PT、TT、D-D、FIB相比差异无统计学意义(P>0.05)，抗凝治疗后APTT、TT相比差异有统计学意义(t=2.13、5.89，P<0.05)。见表3。

表1 2组治疗前后NIHSS评分及mRS评分比较 (分，

注：与实验2组及对照组相比，*P<0.05

表2 实验组内抗凝治疗前后APTT、PT、TT、D-D、FIB比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 实验1组与2组抗凝治疗前后APTT、PT、TT、D-D、FIB比较

注解：与2组相比，*P<0.05

3 讨论

进展性脑梗死是一种特殊类型的脑梗死，主要表现为发病后脑缺血损伤进展性或阶梯式样加重，可持续6 h～7 d，导致较重的临床神经功能恶化[18-21]。进展性脑梗死依据进展时间可以分为两种时期[3，21]：72 h内出现的早期进展性脑梗死，主要与脑缺血本身的因素有关；3～7 d出现的晚期进展性脑梗死，主要与并发症有关。进展性脑梗死发病机制[22-23]：(1)原位血栓的扩大，使血管腔狭窄进一步加重，导致梗死中心周围的缺血半暗带缺血加重，出现缺血坏死；(2)多发的梗死中心扩大，融合成片，导致症状加重；(3)再发动脉粥样硬化斑块破裂、血小板黏附在破裂处，以及凝血功能的激活，逐渐形成血栓，导致动脉管腔狭窄[24]。进展性脑梗死发生的过程中存在凝血功能的激活。目前，抗凝治疗进展性脑梗死临床应用较广泛[25-26]。

本文结果显示，实验组及对照组在治疗后NIHSS评分及mRS评分均降低，但实验1组较实验组2组及对照差异有统计学意义。即静滴抗凝治疗能有效降低急性进展性桥脑梗死的严重程度，并能有效降低进展性桥脑梗死患者残疾程度。阿加曲班注射液治疗能更有效降低进展性脑梗死的严重程度及残疾程度。NISHI等[27]研究发现，阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷治疗能更有效控制进展性脑梗死的发生、发展，改善进展性脑梗死的预后。但抗凝+抗聚联合治疗可能增加出血风险，本研究发现急性期抗凝可有效稳定病情。

实验组内抗凝治疗后APTT、PT、TT均延长，实验1组与2组相比APTT、TT延长更为明显。D-D、FIB抗凝治疗后未见明显变化。提示应用阿加曲班注射液治疗能更有效地延长APTT、TT，阻止急性期进展性桥脑梗死进一步恶化。这可能与其作用机制不同有关。低分子量肝素主要作用于抗凝血因子Xa，产生抗凝作用，对于凝血酶的抑制作用弱于阿加曲班。阿加曲班具有分子量小、半衰期短，且与凝血酶活性位点可逆性结合的特点[28-29]。广泛抑制凝血酶参与的凝血反应，包括纤维蛋白的形成、凝血因子的活化及血小板的聚集等，从而发挥较强的抗凝作用[30]。因此阿加曲班注射液治疗能更有效地延长APTT、TT[31]，达到较强的抗凝作用。本研究结果与BEIDERLINDEN等[32-33]研究一致。

静滴抗凝治疗能有效控制急性期进展性桥脑梗死的发展，降低其严重程度及残疾程度。但本文仅探讨7 d内治疗效果，对于长期治疗效果还需进一步临床深入观察。