坤泰胶囊联合西药治疗多囊卵巢综合征促排卵效果的Meta 分析

李洋，王克华

(1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东中医药大学附属医院生殖中心，山东 济南)

0 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome)PCOS 是一种常见的妇科内分泌疾病，累及5%～10%的育龄期女性[1]，占无排卵性不孕症患者的80%[2]。坤泰胶囊为纯中药制剂，大量药理实验证明该药物可以改善多囊患者卵巢功能，并具有激素活性，可调节性雌激素水平，促进卵泡发育，增加子宫内膜厚度及血流，有助于胚胎着床。目前有多项临床研究表明，坤泰胶囊联合西药对PCOS合并不孕症患者的临床排卵率及妊娠率可能有更好的疗效。近年来发表的评价坤泰胶囊联合西药治疗PCOS 综合疗效的文献较多，但样本量较小，难以取得具有普遍意义的结论，为提高检验功效，进一步系统、客观评价坤泰胶囊联合西药治疗PCOS 的综合疗效，本文汇总了11 篇同类随机对照试验，并对相关研究结果进行综合评价和定量分析，对其临床疗效进行总结，以期为临床应用提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知识资源总库(CNKI)、万方数据学术论文总库、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase，时间为建库到2018年5 月。英文检索词：PCOS， polycysticovarian syndrome， insulin resistence， metformin chinesemedicine，herbal medicine；中文检索词：坤泰胶囊；多囊卵巢综合征；中西医结合；不孕症；随机对照试验；Meta 分析。采用主题词和自由词相结合，尽量避免漏检。

1.2 文献筛查与资料提取

筛选提取资料内容包括：纳入公开发表的随机对照试验，无论有无采用盲法或实施分配隐藏；文献发表年限与数据来源、文章关于PCOS 的诊断标准、主要结局指标、文章质量评价等须符合以下纳入标准；纳入研究中不同组患者基线资料(一般情况包括年龄范围、平均年龄、病程范围等)要求无显著统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 诊断与排除标准

西医诊断标准：根据鹿特丹标准[3]，即除外甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、雄激素肿瘤、库欣综合征等，如若符合以下三个条件中的两个即可纳入：(1)稀发排卵或无排卵。(2)高雄激素的临床表现和或高雄激素血症。(3)多囊性卵巢：超声显示一侧或双侧卵巢有≥12 个卵泡，卵泡直径2-9mm，和(或)卵巢体积＞10mL，符合2011 年我国制定的多囊卵巢诊断标准[4]的文献亦可纳入。

排除标准：(1)不符合鹿特丹标准诊断或2011 年我国制定的多囊卵巢诊断标准的患者；(2)非随机对照试验或者回顾性研究、信息重复、个案、信息不全者；(3)研究对象及干预措施不符合入选标准；(4)试验的结局指标没有宫颈粘液评分、成熟卵泡数、子宫内膜厚度、子宫内膜类型、临床疗效、妊娠率等；(5)重复文献、综述、个案报道。

1.3.2 干预措施

对照组(Control)为口服西药治疗，试验组(Trails)在对照组的基础上给予坤泰胶囊治疗。

1.3.3 结局指标

①宫颈粘液评分；②成熟卵泡数；③子宫内膜厚度；④子宫内膜类型；⑤临床疗效；⑥妊娠率；⑦内分泌水平；⑧排卵率；⑨行经天数；⑩子宫内膜螺旋动脉血流参数(PI、RL)等。

1.4 文献质量评价

质量评价按照Jadad 评分准则，由2 名研究者判定是否存在：(1)随机序列产生合理性；(2)随机化隐藏的使用；(3)是否施盲；(4)失访及退出的人数和原因的记录。1-3 分视为低质量，4-7分视为高质量。

1.5 统计学分析方法

使用采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析。计数资料采用SMD(标准化均数差)分析统计量，二分类变量采用比值比(odds risk，OR)分析统计量。各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。研究结果的异质性检验采用和Q 值检验，当P＞0.1、I2＜50%，多个研究具有同质性，研究结果的合并采用固定效应模型进行Meta 分析，当P ≥0.1、I2≥50%，多个研究具有较大异质性，潜在的发表偏倚采用“漏斗”图形分析法进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果文献筛选结果

图1

通过输入关键词数据库检索得到文献455 篇，剔除重复文献及进一步阅读题目及摘要后剩余可能符合标准的文献37 篇，仔细阅读全文排除26 篇文献，包含非随机对照试验7 篇，诊断标准不符合17 篇，其他2 篇，最终纳入研究的文献数量为11 篇。共包括1054 个样本，试验组528 例，对照组526 例，见图1。

2.2 纳入研究的一般情况

见表1。

结局指标：①宫颈粘液评分；②成熟卵泡数；③子宫内膜厚度；④子宫内膜类型；⑤临床疗效；⑥妊娠率；⑦内分泌水平；⑧排卵率⑨行经天数；⑩子宫内膜螺旋动脉血流参数(PI、RL)。

治疗周期内停用其他药物。

2.3 纳入研究的质量评价

见表2。

2.4 纳入研究Meta 分析结果

2.4.1 宫颈粘液评分

共7[7][8][10-13][16]篇文献报道了患者的宫颈黏液评分。经异质性检验I2=94%，P＜0.00001，即纳入7 个试验具有异质性，故选用随机效应模型，合并SMD 值为2.88，95%CI(1.97，3.8)，P＜0.00001，即宫颈粘液评分有统计学意义(图2)。Meta 分析的倒漏斗图显示不完全对称，存在一定的发表偏倚和误差(图3)。

2.4.2 成熟卵泡个数经异质性检验，I2=85%，P＜0.00001，即纳入5 个RCT[7][10][16][12][13]具有异质性，故选用随机效应模型，合并数据，SMD 值为1.03，95%CI(0.63，1.42)，P＜0.00001，即成熟卵泡个数有统计学意义(图4)。Meta 分析的倒漏斗图显示不完全对称，存在一定的发表偏倚和误差(图5)。

2.4.3 子宫内膜厚度(mm)

经异质性检验I2=31%，P=0.16，即纳入9 项研究[7]-[13][16][17]具无异质性，故选用固定效应模型，合并数据，SMD 值为0.96，95%CI(0.83，1.09)，P＜0.00001，即成熟卵泡个数有统计学意义(图6)。Meta 分析的倒漏斗图显示不完全对称，存在一定的发表偏倚和误差(图7)。

2.4.4 妊娠率

5 个研究[8][9][11][14][15]报告了治疗后PCOS 患者的妊娠率。异质性检验发现P=0.68，I2=0%，5 项研究间无异质性，故采用固定效应模型进行合并分析，结果显示合并数据SMD 值为1.79，95%CI(1.28，2.49)，P=0.0006，治疗组和对照组相比较，其妊娠率具有统计学意义，见图8。Meta 分析的倒漏斗图显示不完全对称，存在一定的发表偏倚和误差(图9)。

表1 纳入研究的基本情况

表2 纳入研究的质量评价

图2

图3

图4

图5

3 讨论

PCOS 是常见的妇科内分泌疾病，为导致不排卵性不孕的主要原因，以闭经或月经稀发、雄激素过多、排卵障碍和多囊卵巢为主要临床特征。PCOS 临床表现主要有多毛、黑棘皮、痤疮、月经周期改变、不孕、代谢功能异常等，严重影响育龄期女性的生活质量[1]。药物促排卵是治疗PCOS 合并不孕的主要方法。

克罗米芬(CC)是一种非甾体类雌激素拮抗剂，为促排首选药物。CC 对雌激素有较强的拮抗作用，可竞争性占据雌激素受体，解除内源性雌激素对下丘脑的负反馈，增加FSH 与LH 的释放频率，从而促进卵泡生长； 卵泡成熟后，内源性分泌雌激素水平升高，通过正反馈激发排卵前促性腺激素的释放达峰值，从而促进排卵，其排卵率可达70% ～80%。但其抗雌激素效应可影响子宫内膜生长，不利胚胎着床； 亦可增加宫颈黏液的粘稠度，影响精子的穿透上行。克罗米芬的特点为排卵率高，妊娠率低。

来曲唑为口服非甾体类新一代芳香化酶抑制剂，可有效抑制外周血中雄激素前体物质的芳香化，阻碍雄激素向雌激素的转化过程，降低体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使促性腺激素Gn 升高，从而达到诱导卵泡发育、成熟的效果。此药在卵泡发育至后期时代谢较快，可与排卵后黄体期所产生的雌激素作用子宫内膜，提高内膜的容受性，从而提高妊娠率。此外，雄激素具有胰岛素样生长因子作用，可提高卵泡对FSH 受体的敏感性，提高多囊卵巢综合征患者对促排卵药物的敏感性[5-6]，亦可提高FSH 受体的表达，进而达到更好的促排效果。

炔雌醇环丙孕酮片是一种具有抗雄激素作用的复方制剂，主要成分为炔雌醇及环丙孕酮。炔雌醇可促进激素与球蛋白结合，减少游离睾酮，从而减少外周血中雄激素水平。醋酸环丙孕酮可明显减少下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，从而抑制垂体促性腺激素，特别是LH 的分泌，使LH/FSH 比例紊乱得以调整，降低血中LH、FSH 水平，进而降低雄激素的分泌。炔雌醇环丙孕酮还可阻碍子宫内膜的异常增生，促进促性腺激素的分泌，升高雌激素，改善患者的多毛、月经异常等症状。

图6

图7

图8

图9

研究表明中西药结合治疗可有效提高治疗效果。多囊卵巢综合征属于中医学中不孕、月经失调、闭经范畴，病理基础为肾虚、痰湿阻络，胞脉闭塞导致，临床常用补肾化痰活血法治疗PCOS。坤泰胶囊由白芍、黄连、黄芩、茯苓、熟地黄、阿胶等药物组成，功擅养血益气，滋肾活血，可调节肾气-冲任-天葵-胞宫轴，内源性调节性激素水平达到改善卵巢功能，提高卵泡质量，增加排卵率，增加子宫内膜增厚，提高内膜容受性的作用，从而达到恢复月经周期、提高妊娠率的目的，且此药不含性激素，无激素致癌风险，毒副作用小，无药物依赖性，用药安全性高，在辅助西药治疗PCOS 时可弥补西药的不足，起到很好的增效作用。

本研究的局限性：(1)目前发表的坤泰胶囊联合西药治疗PCOS 的文献较少，本研究仅纳入11 个随机对照研究；(2)本文纳入的文献中无外文文献；(3)本研究纳入的文献未完全遵循标准化的随机分配原则，其中仅4 篇研究描述了具体的随机方法，其余均未说明分配隐藏和盲法实施情况及随访或退出情况，亦未进行随访，研究结果可能存在一定的偏倚；(4)只检索了公开发表并可在全文中获得完整数据的文献，增加了发生偏倚的可能性。