行根治性切除术的儿童肝母细胞瘤54例预后因素分析

吴琳琳 禚孝颖 刘洁 沈刚2 赵洁2 郝希伟1 段于河1 姜帅1 夏楠2 魏宾2 董蒨

(1 青岛大学附属医院小儿外科，山东 青岛 266003； 2 山东省数字医学与计算机辅助手术重点实验室)

肝母细胞瘤(HB)是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，好发于3岁以下婴幼儿，约占肝脏原发性恶性肿瘤的50%～60%，居儿童实体瘤发病率的第3位[1-4]。目前HB采取以手术治疗为主，化疗、消融、介入、靶向治疗等为辅的综合治疗模式[5]。《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识》中手术切除指征为肿瘤距离重要血管需>1 cm[6]，因此对于部分PRETEXT Ⅱ、 Ⅲ期HB患儿，因其肿瘤与门静脉及肝静脉关系紧密，需先给予新辅助化疗，延期行手术治疗。但仍有15%～40%患儿在接受新辅助化疗后，其肿瘤与肝静脉及下腔静脉的距离并没有明显改变，仍达不到肿瘤根治手术的标准[3,7]。近几年不断有研究发现缩窄手术切缘的患儿与正常手术切缘患儿的术后远期生存率差异并无显著性，但也有研究认为缩窄手术切缘可能会增加肿瘤原位复发的风险[8-10]。为此，本研究以我院行根治性切除术的HB患儿为研究对象，回顾性分析患儿临床及随访资料，旨在探讨影响HB患儿预后的相关因素。

1 对象与方法

选择2002年1月1日—2019年6月30日于我院小儿外科行根治性切除术的新发HB患儿作为研究对象。纳入标准：①经穿刺活检或手术切除病理检查确诊为HB；②无其他器官重症疾病；③患儿年龄≤13周岁；④经开放性HB根治性切除术联合辅助化疗的综合规范化治疗。排除标准：①术后失访或无定期随访患儿；②一期选择行肝移植手术的患儿；③围手术期发生严重并发症，或由于其他器官重大疾病致死者。最终有54例患儿符合纳入研究。本研究取得本院伦理委员会审核批准，患儿在家属知情同意情况下参与本研究。对患儿的临床资料进行回顾性分析，包括患儿的性别、年龄、血清甲胎蛋白水平、有无血管侵犯及肝外转移、肿瘤分期、手术时间、术中出血量、术后住院时间、手术保留切缘至肿瘤边缘的距离。同时对患儿进行随访，随访内容包括患儿近期血清甲胎蛋白检查结果、腹部B超或CT、胸片情况。以失访、死亡和复发为观察终点。随访截至2019年6月。采用R语言3.5.3软件及SPSS 26.0软件对研究的指标进行统计学分析，计数资料采用率表示，非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，应用Mann-WhitneyU检验进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法评估患儿生存率，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

本组54例患儿中男34例，女20例，年龄0.5～94.0个月，中位年龄为15个月；临床分期以PRETEXT Ⅱ、Ⅲ期为主，分别为25、23例；本组患儿中初诊时血清甲胎蛋白水平<100 μg/L者3例，其余患儿血清甲胎蛋白水平均显著升高；存在肝内一级分支血管侵犯者20例；存在肝外转移者5例。

2.2 手术治疗情况

39例患儿一期行开放性HB根治性切除术，15例患儿术前评估无法一期手术，故先行肝脏穿刺明确诊断后，于我院血液儿科化疗后行肿瘤根治性切除术；本组32例患儿术前通过Hisense CAS系统重建出肝脏、肝内血管系统及肿瘤的三维影像，影像可明确地显示出肿瘤与周围血管及胆管的位置关系(图1)，且患儿术前拟定手术方案与术中实际手术方案基本一致。术前通过Hisense CAS系统三维重建辅助手术的患儿(三维重建组)中位手术时间为125.00(110.00～165.00)min，未行三维重建组中位手术时间为152.50(128.75～202.50) min，三维重建组术中的出血量中位数为17.50(10.00～20.00)mL，未行三维重建组为45.00(20.00～50.00)mL，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，三维重建组中位术后住院时间为9.00(8.00～11.00)d，未行三维重建组为12.00(9.00～14.25)d，差异有统计学意义(P<0.05)。

54例患儿的手术方式以半肝切除术为主(肝左叶切除术5例，肝右叶切除术26例，肝中叶切除术7例)，肝段切除术8例，超半肝切除术7例，1例患儿为肝左、中、右三叶多发肿瘤，行相应受累部位的肝切除术。54例患儿术中观察均无肉眼残留。

2.3 随访结果及生存分析

本文患儿中位随访时间为26个月(95%CI=8～43个月)，截至随访终点，完全缓解(CR)37例，部分缓解(PR)2例，死亡5例，失访10例，其中5例在完成化疗周期后失访。所有患儿5年总体生存率(OS)为87.4%。

本研究患儿中，手术边界<1 cm患儿的OS为86.5%，而手术边界≥1 cm患儿OS为90.0%，两组比较差异无显著性(P>0.05)；初诊年龄≥54个月的患儿OS为42.9%，而年龄<54个月的患儿OS为92.7%，两者相比差异有显著性(χ2=4.006,P<0.05)。初诊时血清甲胎蛋白水平<100 μg/L患儿3例(5.55%)，其中1例死亡，1例于术后36个月复发，而血清甲胎蛋白水平≥100 μg/L患儿51例，其中4例死亡，1例复发，两者相比较差异有显著意义(χ2=10.005，P<0.05)。肿瘤侵犯肝内一级分支血管患儿共20例，其中5例患儿死亡，2例患儿复发，无肝内一级分支血管侵犯患儿34例，随访期内无患儿死亡或复发，两者相比差异有显著性(χ2=8.588，P<0.05)。本组患儿中无肝外转移患者49例，死亡2例，复发2例，而存在肝外转移的患儿共5例，其中3例于术后随访8～40个月因多发转移，疾病进展而死亡，两者预后相比较差异具有统计学意义(χ2=12.581，P<0.05)。

图1 HB患儿二维与三维重建影像

3 讨 论

本组患儿治疗主要采用COG协会提出的治疗方案，OS与国内外报道基本接近[11-12]。本研究中初诊年龄<54个月以下的儿童在经过综合治疗后其OS为92.7%，而初诊年龄≥54个月患儿的OS仅为42.9%，提示初诊年龄越大的患儿可能的预后越差[13-15]。此外，绝大部分患儿在确诊时其血清甲胎蛋白水平均显著升高[16]，但大约5%～10%患儿在初诊时甲胎蛋白水平为正常或低于正常，此类患儿发生转移和复发的概率更高，肿瘤对化疗的反应也更差[17-18]。这与本研究结果一致。因此证明血清甲胎蛋白可以作为判断HB预后的指标之一[19-20]。

血管侵犯的标准按照儿童肝脏肿瘤国际研究(PHITT)修订指南进行判断[21]。本研究中存在肝内一级血管分支或主干侵犯的患儿其预后普遍差于无血管侵犯的患儿。与REN等[10]研究结果相同。此外本组中存在肺转移的3例患儿随访38个月内死亡，术后肝外转移患儿OS仅为40%，提示肝外转移是HB预后不良的重要因素[22-23]。

本研究中手术边界<1 cm的患儿OS与手术边界≥1 cm的患儿无明显差异。选择较窄的手术切缘的原因是患儿肿瘤距离切除后与为残肝供血的一级分支血管的距离不足1 cm甚至包绕血管生长，术中仅能通过缩小手术切缘，骨骼化解剖出肿瘤包绕的重要血管，以保留充足的残肝体积及其供应血管分支[3,10]。

本研究图1所示三维影像中肿瘤、肝脏、门静脉及肝静脉均用不同色块表示，其中二维影像中见肿瘤侵袭肝右静脉及下腔静脉，三维重建下见肿瘤背侧与肝右静脉及下腔静脉存在部分间隙，可在不损伤血管的前提下完整切除肿瘤，同时保留部分肝右静脉回流，保证更大的残肝体积[24-25]。因此本研究提示Hisense CAS系统能够更好地还原肿瘤与周围的动静脉的立体结构与解剖关系，并可以准确地模拟手术、评估手术风险并制定相应对策，提高了肿瘤切除的可行性和安全性，也降低了术后并发症的发生率[26-28]。

综上所述，患儿初诊年龄、血清甲胎蛋白水平、血管侵袭及肝外转移是影响HB根治性切除术患儿预后的重要因素。缩窄手术切缘在保留重要血管的前提下，更积极地行肿瘤根治性切除术且镜下无残留的患儿可以达到令人满意的生存率。CAS系统能够直观显示肿瘤对肝脏解剖结构和功能的影响，协助医师优化手术计划。部分病例由于时间较久，患儿失访率相对较高，是本研究的不足之处，今后临床工作中应增加肿瘤边界切缘微观的三维重建研究，明确可疑孤立癌巢与瘤体的关系，同时应加强与患儿亲属的联系，更全面地收集病历资料，进行后续的研究。