肺浸润性黏液腺癌1例报告及文献复习

赵 敏，金 鑫，邸 鑫，田 畅，刘伽莹，丛 珊，王 珂

(1.吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，吉林 长春 130041；2. 吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林 长春 130041)

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总发病率的80%，肺腺癌(lung adenocarcinomas，ADCs)是NSCLC常见的病理亚型，并且其患病率正逐年增加[1]。侵袭性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma，IMAs)，原被称为黏液性细支气管肺泡癌，在2015年世界卫生组织分类以及2011年国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺腺癌分类系统中，被归类为变异性肺腺癌[2]。 尽管IMAs发病率相对较低(仅占所有肺腺癌的2%～5%)，但研究[3-4]已证明：IMAs在临床、病理、基因组和预后方面与侵袭性非黏液腺癌有明显差异。IMAs肿瘤细胞的特征是胞质中有富含黏蛋白的杯状或柱状细胞。与侵袭性非黏液性腺癌比较，IMAs患者的KRAS突变显示出与疾病更强的相关性[4]。目前靶向治疗已逐渐成为晚期NSCLC最重要的全身治疗手段之一，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排和原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)染色体重排等已经成为肺腺癌靶向治疗前的常规检测手段，KRAS突变的出现意味着患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗效果较差，针对特异驱动基因突变的检测及靶向治疗可使患者预后明显获益[5-6]。有关IMAs病例的诊治经验国内外相关报道[4]较少。本文作者报道1例IMAs患者的影像学表现和基因特征，为IMAs临床治疗方案的制订提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，42岁，于2019年2月9日就诊于吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，以肺炎收入院，自2018年12月开始，患者首发症状为寒战和发热，体温最高可达40℃，伴咳嗽和咳痰，痰为白色泡沫痰，痰量每日约500 mL，易咳出，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急或排尿困难。曾就诊于在当地医院，行胸部CT检查提示双肺肺炎，抗感染治疗效果不满意，近2个月体质量下降约10 kg。

1.2 诊疗过程患者行纤维支气管镜检查显示：声门开闭良好，气管隆突锐利，黏膜充血，气管腔通畅，双肺各管腔可见较多分泌物，未见新生物，其余肺各叶、段和亚段均未见异常改变。右肺下叶外后基底段行经支气管镜肺活检术(transbronchial lung biopsy,TBLB)，病理回报肺组织内见少量异型细胞，主要呈微乳头状生长，伴有黏液分化，不能完全除外肿瘤，病变小；免疫组织化学染色：p63(-)、TTF-1(-)、Ki67(阳性率1%)。灌洗液：送检标本内有较多中性粒细胞，少量鳞状上皮、腺上皮、巨噬细胞和淋巴细胞，未见恶性细胞。痰培养和痰脱落细胞未见异常。同时提检肿瘤标志物：肿瘤相关抗原CA199 > 1 200 U·mL-1，癌胚抗原(CEA)为22.03 μg·L-1，肿瘤相关抗原CA125为40.10 U·mL-1，肿瘤相关抗原CA50为90.33 U·mL-1。结合上述检查结果，考虑肿瘤可能性大，复查患者胸部CT(图1)，患者出现右侧胸腔积液，为患者行胸腔积液引流术，并行胸水脱落细胞病理检查，结果显示：少数淋巴细胞坏死，未见癌细胞。胸腔引流液中可见条索状坏死组织流出。期间患者行抗感染治疗(头孢唑肟联合莫西沙星)11 d，效果差。于2019年2月20日行经皮肺组织穿刺，病理回报：ADCs，部分肿瘤细胞内富含黏液。基因检测结果显示：KRAS外显子存在2点突变。

1.3 治疗方法按照国际肺癌研究学会(IASLC)2017年颁布的第8版《肺癌TNM分期标准》判定患者分期为T4NxM1,Ⅳ期，已丧失手术机会。患者Zubrod体力状态(Zubrod perfor mance status,ZPS)评分2分，可以进行化疗，患者确诊后接受以紫杉醇联合卡铂的一线化疗方案，并联合应用血管靶向药物贝伐珠单抗。2个治疗周期后患者一般状态尚可，咳嗽和咳痰较前期明显减少，脱发严重，恶心呕吐等其他化疗反应减轻，患者复查胸部CT可见黏液明显减少，出现空洞样结构。 见图2。

2 讨 论

IMAs是一种少见的ADCs组织学亚型。黏液的产生是黏液腺癌的一种典型特征，起源于具有多向分化潜能的干细胞，并根据分化微环境性质而分泌黏液[7]。该患者为中年女性，无吸烟史，主要症状为发热、咳嗽咳痰、大量清水样痰且易咳出，考虑患者黏液分泌量大(每日约500 mL)，导致阻塞性肺炎，造成前期发热。通常情况下，癌细胞分泌的黏液可以痰液形式排出，但如果癌细胞生长过快，则可导致黏液过度产生，从而造成气道阻塞。因此可能出现阻塞性肺炎[8]。

图1 治疗前IMAs患者胸部CT影像

图2 2次化疗后IMAs患者胸部CT影像

研究[4，9]证实：与其他类型ADCs比较，IMAs患者发生胸膜受累、淋巴结和血行转移的概率小，比较容易经气道播散，造成双肺弥漫的癌性病灶。目前学术界认为IMAs影像学表现上可分为2种：肺炎型IMAs与孤立性肺结节型IMAs(solitary pulmonary nodule type IMAs，SPN-type IMAs)。肺炎型IMAs因与肺炎患者的胸部CT结果相似而得名。原发性肺黏液腺癌均发生于肺段以及远支气管，主要分布于肺的外周部，各肺叶均有可能发生,提示该类型肺癌病理基础主要为肿瘤气道播散所致肺腺泡实变;该患者的影像学表现：双肺均可见斑片状影，密度、大小和分布均匀，在外周肺野表现较明显，多簇状分布以囊性成分为主，这与癌组织分泌大量的黏液相互融合后形成的黏液囊有关，若与支气管相通就可形成气-液囊肿。原发病灶周围伴有多发类圆形卫星灶，其大小基本均匀一致，并且其形态和密度等特性与原发病灶大体相同[10]。另一种为SPN-type IMAs；LEE等[11]和WATANABE等[12]通过分析大宗临床数据证明:SNP-type IMAs比肺炎型IMAs更常见。SNP-type IMAs患者CT影像学检查提供的信息量较少，几乎无法单纯以CT影像区分SNP-type IMAs和结节型非黏液性腺癌，最近CHA等[4]研究显示：PET/CT检查可以作为从孤立性肺结节型肺ADCs中排除IMAs的金标准。

目前关于晚期NSCLC患者药物治疗的方法较多患者，包括放疗、化疗、血管靶向治疗、驱动基因靶向治疗和免疫治疗等方法。对于驱动基因阴性的患者可以选择放化疗，同时联合血管靶向治疗或免疫治疗；而对于驱动基因阳性的患者，可以选择针对驱动基因的靶向治疗，如EGFR突变阳性的患者可以选择应用TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼等。KRAS突变反映患者对TKIs治疗耐药[13]。研究[14]显示：IMAs主要以KRAS突变为主，而EGFR突变发生率很低。本研究基因检测结果显示：KRAS外显子存在2点突变，也可证实上述研究结论。迄今为止针对KRAS突变的实验性药物有很多，如KRAS信号传导的下游效应分子焦点黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK)抑制剂地法替尼、MEK抑制剂司美替尼和mTOR抑制剂雷帕霉素等，但由于受到KRAS生物化学复杂性的挑战，目前仍无针对直接消除KRAS活性的选择性和特异性抑制剂，而上述治疗方案大多处于临床试验阶段，并未进入常规的临床治疗阶段，故在临床工作中对于单纯KRAS突变的NSCLC患者仍应遵循常规化疗方案。该患者无EGFR突变，故无法选择EGFR分子靶向治疗药物，而选用含铂两药联合的化疗药物，应用紫杉醇加卡铂，并联合应用血管靶向药物贝伐珠单抗，经历2个治疗疗程后，患者自觉咳嗽和咳痰症状明显好转，复查胸部CT可见肺泡内大量斑片状影消失，为空洞样结构，说明化疗可抑制腺泡细胞的生长，减少黏液分泌。该患者胃肠道不良反应和骨髓抑制较轻，继续对该患者进行随访。

近年来，免疫检查点抑制剂作为治疗晚期NSCLC的新方向受到广泛关注，其中以程序性死亡受体1 (programmed death receptor-1, PD-1)报道最多。临床研究[15]显示：相对于多西他赛治疗，晚期NSCLC二线治疗使用程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂和(或)纳武单抗治疗可以取得更好疗效。研究[15-17]显示：ADCs伴KRAS突变患者的PD-L1表达水平明显高于KRAS野生型患者，同时发现KRAS G12D突变激活了磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(phosphorylated extracellular regulated kinase 1/2, p-ERK1/2)和磷酸化AKT(p-AKT), 采用ERK1/2抑制剂SCH772984抑制p-ERK可进一步导致PD-L1表达降低，表明PD-L1表达受KRAS G12D突变的调控，故KRAS突变对免疫检查点抑制剂疗效具有预测意义。

目前关于IMAs预后仍存在争议，研究[18-19]显示：IMAs患者的生存结果与侵袭性非黏液性ADCs患者相近，IMAs在所有侵袭性ADCs中被归类为中级肿瘤组。肿瘤大小是无病生存期(disease-free survival, DFS)的独立预后不良预测指标，是减少总生存期(overall survival, OS)的唯一预测因子。

综上所述，IMAs是罕见的一种ADCs，其影像学表现和突变基因类型不同于其他类型腺癌，本研究为IMAs的诊断和治疗提供了依据。