子宫内膜不典型增生术中冰冻病理检查的价值评估

邱黎倪 陈秀娟 黄凌娜 连成瑛 倪翊华 缪庚运

子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）指腺体增生并出现不典型细胞，是子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia，EH）的一种。AEH 作为子宫内膜癌的癌前病变，可以发生于任何年龄女性[1]。近几年有年轻化趋势。经诊断性刮宫术采取内膜病理诊断子宫内膜不典型增生，不可避免存在漏诊子宫内膜癌[2-3]。漏诊子宫内膜癌大部分为早期子宫内膜高分化腺癌，少数为子宫内膜腺癌G2、G3及特殊类型子宫内膜癌[4]。术中冰冻病理（frozen section，FS）作为术中评估子宫不典型增生患者的子宫内膜组织类型、肿瘤分级、肌层浸润及宫颈累及的主要诊断方式，可以指导手术方式，但是冰冻病理检查存在一定的局限性。 本研究回顾性分析 2012 年1 月1 日—2018 年12月31 日期间因子宫内膜不典型增生于福建省妇幼保健院行子宫切除手术的179 例患者的临床病理资料，以探讨术中快速冰冻病理的指导价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日由诊断性刮宫或宫腔镜下子宫内膜采取术病理诊断为AEH，进而在福建省妇幼保健院接受子宫切除术的179 例患者的临床病例资料，其中162 例行术中冰冻病理检查。患者均于我院行手术治疗，术后石蜡病理（paraffin section pathology，PS）证实子宫内膜癌66 例，子宫内膜不典型增生113 例。患者年龄29～70 岁，平均（47.75±6.64）岁； BMI 17.72～36.32 kg/m2，平均（24.35±3.39）kg/m2；异常子宫出血164 例，阴道排液3 例，下腹不适3 例，无症状9 例。

1.2 方法

所有患者均行全子宫切除术+双侧输卵管切除，和/或双卵巢切除术。术中冰冻病理检查评估子宫内膜病理类型及术前漏诊子宫内膜癌的类型、癌分化程度及病变组织浸润肌层深度。子宫内膜癌患者，术中行筋膜外子宫切除术+双侧附件切除术，对于累及宫颈的患者，实施广泛子宫切除术+双侧附件切除术；浸润＞1/2 肌层，肿瘤分级为G3，病灶范围＞1/2 宫腔，浆液性腺癌、透明细胞癌和癌肉瘤者，同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。

1.3 观察方法

所有患者术中行快速冰冻病理检查及术后石蜡病理检查，均经过2 名病理医师核实，符合1994 年世界卫生组织子宫内膜增生诊断标准及子宫内膜癌2009 年FIGO 分期标准。

1.4 统计学方法

统计分析使用SPSS 23.0，列线图用R3.6.2 进行。计量资料采用（均值±标准差）表示，用t 检验。计数资料采用数字n 或百分比（%）表示，两组间率的比较用χ2检验或 Fisher 确切概率法进行分析。术中冰冻病理结果与石蜡病理结果一致性分析为Cohen's kappa（κ）系数以及其95%可信区间。P ＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后石蜡病理结果

本研究中纳入179 例术前诊断子宫内膜不典型增生，全子宫切除术后病理诊断为子宫内膜癌有66 例，占 36.87%。术后诊断为子宫内膜癌的66 例病例的病理特点：发现子宫内膜癌仅一例为混合性子宫内膜癌（透明细胞和子宫内膜样腺癌），其他全为子宫内膜样腺癌。子宫内膜样腺癌以分化高者为主，其中高分化者（G1）有 53 例，占 80.30%，中分化者（G2）有12 例，占18.18%，未发现低分化者（G3）。

2.2 比较FS 和PS 对子宫内膜组织类型结果的符合情况

179 例入组病例中，162 例行术中行冰冻病理检查。FS 对子宫内膜不典型增生漏诊子宫内膜癌的诊断的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率和总的诊断符合率分别为 82.81%、93.88%、89.83%、89.32%、17.19%和 89.51%，其中子宫内膜样腺癌符合率89.66%，子宫内膜混合癌（子宫内膜样腺癌+子宫内膜透明细胞癌）符合率100%。经统计学分析，FS 及PS 对AEH漏诊的子宫内膜癌一致性诊断的Cohen's kappa 系数（k 系数）为0.777（95%CI 为0.677～0.877），P ＜0.001，具有较强强度一致性。见表1。

2.3 比较FS 和PS 对AEH 漏诊子宫内膜癌肿瘤细胞分级的符合情况

FS 对AEH 漏诊的子宫内膜癌肿瘤细胞分级的灵敏度、特异性和粗诊断符合率分别为68.25%（43/63）、93.88%（92/98）和83.85%（135/161）；其中：G1符合率73.21%（41/56），G2符合率100%（2/2）。经统计学分析，FS 及PS 对AEH 漏诊的子宫内膜癌的肿瘤细胞分级一致性诊断的Cohen's kappa 系数为0.676（95%CI 为0.574～0.778），P ＜0.001，具有较强强度一致性。见表2。

2.4 比较FS 和PS 对AEH 漏诊子宫内膜癌肌层浸润的符合情况

FS 及PS 对AEH 漏诊的子宫内膜癌肌层浸润的病理诊断的灵敏度、特异性和粗诊断符合率分别为 78.13%（50/64）、93.88%（92/98）和87.65%（142/162），其中浅肌层浸润符合率93.94%（31/33），深肌层浸润符合率33.33%（1/3）；经统计学分析，FS 及PS 对AEH 漏诊的子宫内膜癌的肌层浸润一致性诊断的Cohen's kappa 系数为0.647（95%CI 为0.549～0.745），P ＜0.001，具有较强强度一致性。见表3。

2.5 比较FS 与PS 对漏诊子宫内膜癌宫颈累及的符合情况

FS 诊断子宫内膜癌59 病例中，6 例发现宫颈累及，其中4 例术后PS 发现宫颈累及；PS 中9 例发现宫颈累及（5 例累及间质，4 例累及腺体），其中仅4 例术中FS 发现宫颈浸润。经统计学分析，FS 及PS 对AEH 漏诊的子宫内膜癌宫颈浸润的病理诊断的灵敏度、特异性和粗诊断符合率分别为 44.44%（4/9）、98.69%（151/153）和96.30%（156/162）；一致性诊断的Cohen's kappa 系数为0.474（95%CI 为0.145～0.803），P ＜0.001，具有中等强度一致性。

表1 FS 与PS 对组织类型病理结果的比较（例）

表2 FS 与PS 对漏诊子宫内膜癌肿瘤细胞分级的比较（例）

表3 FS 与PS 对漏诊子宫内膜癌肌层浸润的比较（例）

表4 FS 与PS 对漏诊子宫内膜癌宫颈累及的比较（例）

3 讨论

子宫内膜癌在我国的发病率也呈逐年上升的趋势[5]，目前其发生率仅次于宫颈癌，为第二大妇科恶性肿瘤。子宫内膜不典型增生作为子宫内膜癌的癌前病变，存在一定的子宫内膜癌漏诊。各个文献报道漏诊率不一致，我们研究的子宫内膜癌漏诊率为36.87%，而黄文阳等[6]研究提示漏诊率为44. 58%。

AEH 患者若无生育要求，建议行手术治疗，其主要手术方式为全子宫切除和双侧输卵管切除；结合患者年龄及绝经状态，伴有或不伴有卵巢切除术。而常规的盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术对这些患者来说是不必要的[7]。但是，子宫内膜癌患者的主要手术方式为筋膜外全子宫切除+双附件切除。若出现高危病变，需行盆腔淋巴结清扫。虽然术中冰冻结果不能作为患者诊断的金标准，但可以判断子宫内膜不典型增生是否漏诊子宫内膜癌以及子宫内膜癌患者发生子宫外转移的高危因素，术中短时间内协助术者制定适合的手术方案，评估全面的手术分期的必要性。

AEH 患者术中行冰冻检查的价值存在一定的争议，有文献报道FS 与PS 符合高达94.6%[8]，但是赵晓桐[9]研究可见AEH 行冰冻病理检查漏诊子宫内膜癌的漏诊率却达到35.85%。我们的研究结果提示符合率为89.51%。冰冻病理检查随着子宫内膜癌病变癌症分期越高、癌变部位浸润越深以及肿瘤细胞分化越低，患者检查中的符合率越高[10-11]。Baki Erdem 等[12]对248 例子宫内膜不典型增生患者进行FS 与PS 的一致性研究，发现在组织分型及子宫内膜癌肿瘤细胞分析方面具有中等一致性，但在肌层浸润方面具有较强的一致性。我们也发现FS 与PS 在AEH 漏诊子宫内膜癌的组织分型、肿瘤细胞分级及肌层浸润方面具有较强的一致性，但在漏诊子宫内膜癌的宫颈累及仅有中等的一致性。王利丽等[13]在术中病理检查诊断子宫内膜癌宫颈累及的研究方面也发现敏感性差，仅为20.0%，但特异性高达100%。累及宫颈的子宫内膜癌患者，可能术中冷冻切片病理检查的诊断敏感度低而被漏诊，手术不够彻底，预后差。可见实际临床工作中，术中冷冻切片与术后石蜡病理检查结果存在一定的差异。这受诸多因素影响，主要与切除组织标本量的多少、冷冻切片的质量、冰冻切片本身技术的局限、审片时间有限、异常子宫出血的时间、术者和病理科医师的经验等因素有关。

总之，冰冻病理检查对于AEH 患者漏诊子宫内膜癌的组织类型及分期诊断具有一定的价值，可作为AEH 患者手术治疗的常规诊断方式。但是，冰冻病理检查诊断为不典型增生，仍有一部分患者术后石蜡病理检查发现子宫内膜癌。这就需要我们寻找更有效的诊断方式来协助评估子宫内膜癌，最大限度保障患者的健康。