痛泻要方对肠道微生态影响的研究进展

袁榛,舒兰,彭昕欣,湖南中医药大学第一附属医院 湖南省长沙市410007

谭周进,湖南中医药大学医学院 湖南省长沙市 410208

0 引言

“痛泻要方”名出《医方考》,由白术、芍药、陈皮、防风四味药组成,有泻肝补脾的功效,主治脾虚肝实之痛泻[1].“痛泻”为中医病名,亦称“肠风飨泄”,症见情绪变化后发作的腹痛腹泻、泻后痛减[2],现代多将痛泻要方应用于腹泻型肠易激综合征、慢性非特异性溃疡性结肠炎等消化系统疾病的治疗[3],在临床观察及动物实验中都取得了显著的疗效[4,5].痛泻要方的方名直白,用药寥寥,但组方得当,功效专精,深为古今医家所欣赏,在科研工作中也有一定的关注度.

肠道微生态结构庞杂,在平衡状态下对机体健康的效用关键,在失衡时与疾病的发生发展关联颇深[6].目前认为,肠道微生态是痛泻要方发挥治疗作用的通路之一[7],但痛泻要方对微生物影响的研究报道却如大海捞针.因此针对痛泻要方对肠道微生态的影响进行研究,是防治痛泻等消化系统疾病的重要研究方向.

为了解现有研究情况,本文查阅了近年来的相关文献,简述痛泻与肠道微生态的相关研究和探讨,展现痛泻要方对肠道微生态的调节作用,对痛泻要方调控肠道微生态的研究并进行述评,以期为今后痛泻要方的临床应用提供微生态理论参考.

1 痛泻的发生发展与肠道微生态失调有关

痛泻是泄泻病的一种,病机为肝气乘脾.根据2017年《泄泻中医诊疗专家共识意见》,痛泻主症为泄泻伴肠鸣及腹痛、泻后痛缓,次症包括每因情志不畅而发、胸胁胀闷、食欲不振、神疲乏力等[8],现代常将痛泻与“腹泻型肠易激综合征”、“溃疡性结肠炎”等同时具备腹痛、腹泻及情绪障碍特征的疾病相类比.

肠道微生态是指存在于肠道内、与宿主相互影响的微生物生态群落,少部分为病毒、真菌、原生生物,99%以上为细菌,故多以“肠道菌群”代称,细菌总量达1×1014,98%以上为厚壁菌门和拟杆菌门,编码的基因数量达宿主基因数目的150倍,被称作“人体第二基因组”[9],参与肠道生理活动,与机体的神经、免疫、内分泌等系统密切相关,通过产生和巩固肠道屏障保障肠道环境稳定、保护宿主健康[10].肠道菌群大致分为益生菌、条件致病菌和病原菌三类[11]：益生菌,如双歧杆菌和乳酸杆菌,在肠道中占优,负责提供营养、促进代谢和调节免疫,建立良好的肠道屏障;条件致病菌,如肠杆菌和肠球菌,通常是无害共生的,但在益生菌减弱或免疫力降低等环境下会大量繁殖、损害肠道;病原菌多为过路菌,一般情况下无法危害机体,若健康的肠道环境被破坏便易定植、加重肠道损伤.各菌种相互制约、相互促进,使得肠道微生态达到一种相对稳定的平衡.肠道微生态平衡是肠道微生态正常工作的前提,也是肠道健康、乃至机体健康的前提.肠道与体外环境相通,也受人体内环境的调控,所以肠道微生态平衡会在内外条件复杂变化时紊乱,继而出现益生菌优势地位丧失、条件致病菌大量繁殖、病原菌趁虚而入等情况,诱发疾病[12].

肠道菌群经由微生物-肠-脑轴,通过神经、免疫、内分泌、代谢等途径影响神神经感知、调节内脏疼痛,如双歧杆菌、乳杆菌的减少引起抑制性神经递质的减少而引发认知障碍,普氏菌数量降低、肠杆菌增加导致的肠道激素水平下降可能与帕金森的发病有关,肠道菌群失调引发的炎症反应会刺激炎症因子产生并激活小胶质细胞以致抑郁发作等[13,14].痛泻患者临床特点中的腹痛和情绪障碍与肠道菌群密切相关,且痛泻患者高比例拟杆菌和普氏菌的肠道菌群特点与抑郁症患者极为相似的[15],说明肠道菌群失衡是痛泻的重要致病因素.

腹泻的临床特征是大便次数增加、粪便稀薄甚至水样便,是因肠内产物堆积、肠道分泌过剩、黏膜吸收紊乱,导致大量液体深入肠腔、肠蠕动增加而发生[16].研究表明,腹泻型肠易激综合征患者的肠道内双歧杆菌和乳杆菌等益生菌比例下降[17],肠杆菌、肠球菌等条件致病菌的数量明显上升[18],包括铜绿假单胞菌、空肠弯曲菌在内的病原菌大量定植[19,20],多数为条件致病菌或病原菌的真菌在肠道微生态中的占比也有所提升[21,22].益生菌的减少对肠内产物代谢和肠道屏障的稳定造成了不良影响,条件致病菌的繁殖和病原菌的定植损害了肠道健康,造成恶性循环、加重腹泻.这说明肠道微生态失衡既是痛泻的一大特征,又是痛泻的诱因,对于痛泻的治疗也应从调节肠道微生态的方向考虑.

2 改善肠道微生态有助于痛泻的治疗

由于现代工作压力大、生活习惯差的情况普遍存在,痛泻这类伴随情绪障碍和腹痛、腹泻的消化系统疾病在临床上极为常见,治疗上也存在一定困难.对于痛泻,西医并无特效药物治疗,仅从行为习惯的引导及对症处理方面入手,如美国指南推荐低FODMAP饮食和运动疗法,使用解痉药缓解腹痛、止泻药减少排便以及心理疗法等方式处理症状等,但疗效欠佳、复发率高[23].

近年来研究发现,益生菌、益生元、粪菌移植等疗法能够调节肠道微生态,对于本病的治疗有着良好效果[24]：双歧杆菌、乳杆菌等益生菌的应用能显著改善腹痛、腹胀等症状;益生元刺激菌株生长,与益生菌的效果相似;粪菌移植虽有伦理风险,但能有效改善患者症状.微生态制剂积极促进肠道菌群的恢复,有助于肠道生理活动的复原和肠道屏障的修复,对痛泻的治疗有着正向引导作用.由此可见,改善肠道微生态有助于痛泻的治疗.

3 痛泻要方对肠道微生态的影响

痛泻要方是中医和法名方,在临床实践和动物实验中疗效明确[25,26].方中白术和中补脾,芍药缓中止痛,防风舒脾胜湿,陈皮行气燥湿,扶土与抑木并举、补脾与柔肝共用,以其补益的效用失衡的状况复归常态,恢复机体的生理规律而缓解痛苦、治疗疾病[27].

既往研究表明[28,29],具有补益效用的白术、白芍等中药能促进肠道微生物的生长,尤其是对益生菌的促进效果要高于条件致病菌和病原菌.通过对腹泻型肠易激综合征病例筛选、粪便标本收集及高通量测序分析,发现痛泻要方能促进乳酸杆菌等益生菌增加[30].促益生菌生长的物质基础可能在于方中的白术多糖等多糖类物质[31],证据显示经人工胃液代谢的白术多糖能作为营养供给肠道菌群增殖,并且白术多糖对乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的增效较条件致病菌或病原菌而言更优[32-36].益生菌能够以占位保护、养分争夺、抑菌物质产生以及调节免疫系统等途径,减少致病菌在肠道内的定植,限制条件致病菌的繁殖,加快改善肠道微生态的速度[37].从微观角度而言,痛泻要方的补脾功效,或许就等同于促进益生菌恢复肠内领导地位的作用.

痛泻要方在促进肠道益生菌的同时,也在对条件致病菌和病原菌进行抑制.普雷沃氏菌和理研菌会分别通过产酶和激活T细胞的方式破坏黏膜屏障功能,测序分析发现痛泻要方能够减少它们的丰度,缓解屏障损伤[38].以痛泻要方为基础方的治疗手段,对肠杆菌产生了明显的抑制效果[39].痛泻要方的抑菌作用依赖于合煎剂内的有效成分,如白术内酯、芍药苷、橙皮苷、色原酮类等.白术的白术内酯能对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌产生抗菌效果[40];白术挥发油对鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及草绿色链球菌等条件致病菌或病原菌有抑制作用,对部分细菌的抑菌率甚至可达95%以上[41-43].芍药苷的抗菌谱较广,对于铜绿假单胞菌、肺炎链球菌等细菌,以及黄曲霉、腐皮镰刀菌等真菌有敏感性[44-46];除芍药苷外,白芍中的没食子酸甲酯、苯甲酸等成分也被发现有杀灭幽门螺旋杆菌等抑菌作用[46].陈皮所含的橙皮苷、挥发油等成分也能抑制多种微生物的繁衍,经体外实验发现了橙皮苷抗幽门螺旋杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌以及轮状病毒的广谱抗微生物特性[47-49],以及陈皮挥发油高水平抑制霉菌、肠杆菌、肠炎沙门氏菌的抗菌价值.痛泻要方合煎剂中的色原酮类来自于防风[50],同样具有阻止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌生长的作用[51,52].综上所述,痛泻要方的有效成分能够直接作用于肠道菌群,在促进益生菌生长的同时抑制病原菌和条件致病菌,有助于肠道微生态的恢复平衡.

肠道屏障是维持肠道微生态平衡的一大因素,更是阻止病原菌入侵的首道防线,腹泻状态下,紊乱的肠道菌群过度产生丝氨酸蛋白酶等多种信号,激活肠粘膜受体,出现炎症反应损害肠道黏膜屏障[53].高通透性的肠粘膜给了病原菌趁虚而入的机会,益生菌的肠内领导地位受到了挑战[54].痛泻要方能够促进黏膜愈合及炎症的缓解[55],其中白术内酯能够通过激活炎性巨噬细胞细胞因子的表达产生抗炎效果[56],白芍总苷能抑制炎性因子白介素-2的合成抑制局部炎症[57],防风能阻断丝氨酸蛋白酶信号[58],以防止进一步的肠道炎性损伤;白术多糖能减缓运动应激性溃疡,在腹泻早期、中期及后期有效保护肠道黏膜,促进肠道黏膜代谢复常[59],白术提取物能通过加速多胺介导的上皮细胞迁移缓解肠黏膜损害[60,61].此外,痛泻要方能够恢复甚至提高肠道黏膜微生物参与化学反应的活跃程度[62],这或许能够加速推进肠道原住微生物的增殖、代谢,恢复肠道微生态健康,并以此抵御外来病原菌的侵袭.痛泻要方修复肠道屏障、加速生化反应的药效,以适宜、稳定的生存条件间接影响肠道菌群,有利于肠道微生态恢复平衡(表1).

4 研究展望

痛泻要方治疗痛泻的疗效好、安全系数高,能够显著改善患者的生活质量、减轻社会负担,这与痛泻要方调节肠道微生态有关.改善情志不遂和解除腹痛、腹泻的痛苦是治疗痛泻的关键,而调节肠道微生态是其中不可或缺的一步.研究痛泻要方对肠道微生态的影响可为痛泻的诊治提供借鉴,但痛泻要方治疗前后的肠道微生态变化,还有待实验研究的进一步完善和补充.痛泻要方的临床疗效有目共睹、中医理论条理清晰,今后应在本方对微生物影响的方向深入挖掘、加强研究.

表1 痛泻要方中单味中药对肠道微生物的影响