运动对胰岛β细胞功能的影响

曹雯 范尧夫 孙洪平 相萍萍 刘超 王昆

1南京医科大学附属江宁医院内分泌科 211100; 2南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区 210028

糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性代谢性疾病，可导致各种急、慢性并发症，造成巨大的社会经济负担[1]。国际糖尿病联盟2017年发布的数据显示，全球约有4.25亿糖尿病患者，其中三分之二的患者来自于发展中国家(http://www.diabetesatlas.org)。

在2型糖尿病早期，胰岛β细胞可代偿性分泌更多的胰岛素，以维持正常的空腹或餐后血糖水平。随着病程的发展，胰岛β细胞功能受损，失代偿，可导致糖尿病的发生[2]。而1型糖尿病的发生是由于胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌缺乏。因此，改善胰岛β细胞功能是防止糖尿病发生的关键措施，具有至关重要的临床意义。

美国糖尿病协会(ADA)2018年发布的糖尿病指南中，建议糖尿病成年个体每周坚持中等强度的有氧体力活动(最大心率的50%～70%)150 min，每周至少3 d，避免连续2 d不运动；对于年轻或体力较好的患者，可以采取每周75 min高强度或间隔训练，这样可以有效预防糖尿病的发展[3]。大量研究发现，长期、合理的运动干预治疗，对于改善胰岛β细胞功能具有积极的作用，能够增加机体胰岛素敏感性、降低血糖水平[4-6]。

1 运动保护胰岛β细胞功能

1.1 有效预防肥胖个体向糖尿病发展 有学者对去卵巢肥胖大鼠进行8周的跑步干预，发现运动能够有效减轻大鼠的胰岛素抵抗，抑制胰岛细胞增生、肥大，这一作用可能是通过调节体内氨基葡萄糖水平来实现的[7]。而具有糖尿病倾向的OLETF大鼠，给予有氧运动联合罗格列酮治疗28周，结果发现，与罗格列酮组相比，联合干预组能有效降低体重及避免脂肪累积，单纯运动和联合干预组更易保持苗条的身形。病理显示，与单纯一种方式干预相比，有氧运动联合罗格利酮治疗更好的避免了胰岛形态的破坏，改善胰岛对葡萄糖的耐受能力[8]。McPherson等[9]对高脂饮食诱导的肥胖雄性小鼠进行干预，仅给予运动锻炼治疗，总疗程为18周。结果显示，经过运动的雄性小鼠，其子代肥胖几率显著下降，肌肉组织增多，体内游离脂肪酸减少，胰腺microRNAs的表达得到改善。

1.2 保护糖尿病个体胰岛β细胞功能 糖尿病早期，胰岛代偿性分泌大量胰岛素，以维持正常血糖。有学者以糖尿病早期kkay小鼠为实验组，C57BL/6J小鼠为对照组。前期以高脂饮食喂养2周，在小鼠7周龄时，实验组小鼠分为高脂喂养组、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂组及运动组，对照组给予常规饲料，干预时间为8周。15周龄时高脂喂养组kkay小鼠自然发展为糖尿病，运动组及DPP-4抑制剂组小鼠与对照组一样，无一例发展为糖尿病，且小鼠血糖、体重、胰岛形态及体积均优于糖尿病小鼠[10]。

研究发现，通过运动干预，能够有效降低糖尿病个体血糖，同时改善胰岛β细胞功能。有研究观察有氧运动对2型糖尿病小鼠代谢的影响，结果发现小鼠体重和血清葡萄糖水平显著改善，同时运动能够降低血脂水平，促进胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能，这一作用可能通过降低血清炎性因子水平、减轻体内氧化应激实现[11]。对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠给予6周的自主跑步运动训练，结果发现，运动能够阻止ZDF大鼠糖尿病的发展，其可能通过减轻大鼠胰岛素抵抗，增加β细胞内外的胰岛素敏感性来预防糖尿病[12]。

对1型糖尿病小鼠的研究发现，运动干预后小鼠炎性因子水平下降，胰岛细胞数量有所增加[13]。还有研究发现，1型糖尿病小鼠在给予6周转笼训练后，与对照组相比，胰岛的密度、形态、β细胞数量均有明显提升，提示运动能够改善1型糖尿病小鼠胰岛素分泌功能[14]。

1.3 增强正常个体胰岛β细胞功能 运动除了阻止肥胖个体向糖尿病转化、保护已发生糖尿病个体胰岛功能以外，对于正常个体，也能够有效改善胰岛β细胞功能。有学者对非糖尿病Wistar大鼠进行运动干预观察。大鼠被随机分为运动组和静坐组，其中运动组每日跑步机运动1 h，每周运动5 d。分别在6、9及12周分离大鼠胰岛检测其分泌功能。结果显示，与静坐组大鼠相比，长期运动不仅能够有效促进胰岛β细胞分泌胰岛素，还能够增加外周组织胰岛素敏感性[15]。一项针对健康大鼠的研究，观察中等强度和高强度的长期跑步运动对胰岛形态和功能的影响。为期8周，结果提示，中等运动强度对胰岛细胞形态具有重要影响，适度的运动能够增加胰岛内胰岛β细胞的数量[16]。

2 运动保护胰岛β细胞的作用机制

运动能够有效改善体内血糖、糖化血红蛋白水平，促进胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性[17-18]。其作用机制可能包括以下几个方面。

2.1 促进胰岛β细胞增殖，增加胰岛素分泌，减少其凋亡 研究显示，经过运动锻炼后，胰岛的形态可以明显改善，胰岛整体结构趋于完整、规则，胰岛内细胞界限清晰，细胞密度和分布接近正常，同时能够增加β细胞数量，减少β细胞凋亡，增生肥大的β细胞也能基本恢复正常[19]。运动对于β细胞的作用，不是增加细胞内胰岛素的存储，而是通过提高β细胞的数量，抑制其代偿性增生、肥大而实现[20]。Nieuwoudt等[21]对12例久坐不动的2型糖尿病患者进行观察，患者每周高强度运动3次，每次10～20 min。运动前、后分别检测患者的葡萄糖耐量，结果提示经过运动锻炼，患者的β细胞功能明显提升，胰岛素分泌增加。

2.2 改善血清及β细胞氧化应激 糖尿病时机体发生氧化应激反应，可表现为体内活性氧的生物活性增强，而机体抗氧化防御机制下降，二者失去平衡，从而造成组织损伤[22]。运动能够减少体内氧自由基形成，促进其降解[23]。其临床效果同运动的形式、强度、时间有关。运动通过缓解血清及组织内的氧化应激反应，减少β细胞损伤。

2.3 改善胰岛素抵抗 规律的身体锻炼可以减轻胰岛素抵抗，并有助于保持胰岛细胞的质量。运动可以通过对脂代谢相关因子(如脂肪酸等)的调控，降低血脂水平，改善胰岛素敏感性[24]；通过下调肥胖个体的瘦素水平，促进能量消耗，减轻体重，调控摄食等，增加胰岛素敏感性，减轻抵抗[25]；作用于葡萄糖转运蛋白4，促进脂肪和骨骼肌的葡萄糖代谢，从而降低血糖，改善胰岛素抵抗[26]；增加组织中胰岛素受体的数目，增强与受体的亲和力，从而缓解周围组织的胰岛素抵抗[27]。一项随机交叉研究，观察强制站立行走代替久坐对2型糖尿病患者的影响，共纳入19例长期久坐的2型糖尿病患者，随机分为久坐组、运动组、少坐组和步行组，4～5 d后比较其各项指标，结果发现打破久坐、站立和强制行走可有效地改善24 h血糖水平，同时增加机体的胰岛素敏感性[28]。

2.4 提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平 大量针对GLP-1的研究表明，运动能够增加GLP-1的表达和分泌。健康人在运动以后，血清GLP-1浓度明显上升[29]。同样对于2型糖尿病患者，高强度间歇运动训练可以使体内GLP-1浓度明显增加[30]。有研究发现，4周的有氧运动锻炼，能够使肥胖的青少年体重减轻，并提升其体内GLP-1水平[31]。

2.5 减轻炎性反应，降低炎性因子 对于动物和人体的研究均发现，体育锻炼能够降低体内炎性因子水平，有效改善机体炎性状态[32]。Paula等[33]研究发现，无论人体还是动物，通过8周的运动干预，损伤β细胞功能的炎性因子(白细胞介素-1β、干扰素-γ)均明显下降，细胞功能得以缓解。

3 运动形式的选择

对于糖尿病个体而言，有氧运动和无氧运动都可以作为运动的锻炼形式[34]。有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行体育锻炼，即在运动过程中，人体需求的氧气量和吸入的氧气量相等，以达到生理平衡[35]。这类运动往往强调低速且富有韵律，运动时间较长，一般在30 min以上，运动强度可达到中等或中上等。糖尿病患者常采用的运动项目包括步行、慢跑、游泳、骑车、打拳等[36]。无氧运动是相对有氧运动而言，是指人体肌肉在无氧功能代谢状态下进行的运动。这类运动往往负荷强度高、瞬时性强，难以持续较长时间，疲劳消除时间亦久[37]。糖尿病患者可选择的运动类型有短跑、跳高、举重、俯卧撑等[38]。运动形式的选择需要根据自身条件，量力而行。长时间的运动对肥胖或糖尿病患者代谢有积极的作用。

综上所述，运动对糖尿病个体的胰岛β细胞具有保护作用。无论是对于胰岛细胞的数量、形态，还是功能，均具有良性影响。运动通过纠正机体胰岛素分泌异常，充分发挥胰岛素的降糖效能，提高外周组织摄取及利用葡萄糖。因此，运动作为简便、经济的糖尿病干预方式，值得进一步推广。