术前低PSA的Gleason 8～10分前列腺癌患者临床特点

徐耀宗，顾 晓，王 飞，栾 阳，卢圣铭，黄天宝，丁雪飞

1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044；

2.江苏省苏北人民医院泌尿外科，江苏 扬州 225001

前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）作为前列腺癌筛查指标已在全世界范围内广泛应用，其水平高低在筛选合适穿刺患者、已确诊患者治疗方式抉择和已接受相关治疗患者预后评价等方面仍是临床泌尿外科医师的重要参考指标。然而，PSA水平高低并不总能代表前列腺癌患者的恶性程度。有研究［1］表明，临床上有些病例在诊断为高级别前列腺癌甚至转移性前列腺癌时，PSA却处于很低的水平。国外研究人员通过对33例PSA＜10.0 ng/mL的前列腺癌患者随访发现，其相较于高水平PSA的患者具有相似的骨转移风险比例（约为81%）［2］。本研究通过总结分析江苏省苏北人民医院2013年1月—2018年1月72例高Gleason评分前列腺癌患者的临床资料及根治术后随访情况，探讨此类具有术前低血清PSA的高Gleason评分前列腺癌患者的临床特点。

1 资料和方法

1.1 患者资料

收集2013年1月—2018年1月江苏省苏北人民医院收治的72例接受前列腺癌根治术的高Gleason评分前列腺癌患者的临床资料。病例入组标准：①有完整的临床资料；② 前列腺癌根治术后癌组织标本经病理学检查证实为Gleason 8～10分前列腺癌；③无其他具有神经内分泌分化特征的恶性肿瘤疾病史。排除标准：①临床资料不全的病例；② 既往规律服用5-α还原酶抑制剂的患者；③既往曾行雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）、完全性雄激素阻断治疗（complete androgen blockade，CAB）和（或）放疗的患者。纳入本研究的患者年龄54～82岁，平均69.2岁。术前血清PSA 0.71～400.64 ng/mL，平均38.38 ng/mL。术前均于江苏省苏北人民医院行前列腺穿刺活检，经病理学检查诊断为前列腺癌。临床分期T2和T3期分别为61例（84.7%）和11例（15.3%）。所有根治手术均在江苏省苏北人民医院完成。根治术后前列腺标本经病理学诊断均为Gleason 8～10分前列腺癌，有3例诊断为神经内分泌前列腺癌，其中2例患者PSA＜4.0 ng/mL，另1例患者PSA＞20.0 ng/mL。依据患者术前血清PSA水平分为4组：A组＜4.0 ng/mL（9例）、B组4.0～10.0 ng/mL（12例）、C组10.0～20.0 ng/mL（15例）和D组＞20.0 ng/mL（36例）。4组中Gleason 8分与9～10分患者比例见表1。4组患者的临床资料见表2。

表1 4组Gleason 8分与9～10分患者人数Tab.1 The number of patients with Gleason score 8 and 9-10 in 4 groups

表2 4组患者的临床资料Tab.2 Clinical data of in patients 4 groups

1.2 手术情况

72例患者均经腹膜外途径行腹腔镜前列腺癌根治术，并行淋巴结清扫术，清扫髂内、髂外及闭孔淋巴结，对于术前评估及术中探查可保留血管神经束的患者采用筋膜内或筋膜间2种方法予以保留；术中应用3-0缝线全层间断或连续缝合膀胱颈与尿道内口，术后留置22F导尿管。

1.3 收集指标

患者术后标本经江苏省苏北人民医院常规病理学检查，收集总结切缘阳性、精囊侵犯、淋巴结转移情况。根治术后患者定期于江苏省苏北人民医院门诊复查PSA水平，以连续两次PSA测定＞0.2 ng/mL为生化复发标准［3］，计算患者无生化复发天数（biochemical progression-free day，bPFD）并记录。患者死亡情况通过电话随访及社区人口管理中心死亡资料确认，统计具体死亡人数及死亡原因。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。组间年龄、随访时间、PFD使用单因素方差分析，进一步两两比较采用最小显著差别（least significant difference，LSD）法；组间临床病理学特征采用χ2检验、Fisher精确检验；前列腺癌特异性死亡（prostate cancer-specific death，PCSD）使用Kaplan-Meier生存分析，生存曲线间比较使用logrank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A组与其余3组相比，年龄、随访时间、切缘阳性、淋巴结转移的差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。A组与B、C两组相比，精囊侵犯、PFD的差异均有统计学意义（P＜0.05），但A组与D组相比，精囊侵犯、PFD的差异无统计学意义（P＞0.05）。4组患者的生存曲线见图1。各组总生存期（overall survival，OS）及log-rank检验结果比较见表4。4组生存差异有统计学意义（P＜0.05），其中A组相较于B组在随访时间内生存状况更差，但差异无统计学意义（P=0.092），A组与C、D两组的生存差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 组间各指标统计学分析P值汇总Tab.3 Statistical analysis of P values among the groups

图1 4组患者Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curves in 4 groups

表4 各组生存曲线log-rank检验结果及OS比较Tab.4 Results of log-rank test of survival curves and OS comparison between groups

3 讨 论

前列腺癌发病率存在地域和种族差异，是欧美男性中发病率第1位、病死率第2位的恶性肿瘤［4］。近10年来，中国前列腺癌的发病率迅速上升，已是中国男性肿瘤中发病率第6位的恶性肿瘤［5］。目前绝大部分临床医师，特别是非泌尿外科专科医师认为前列腺癌与PSA的关系应呈正相关，研究［6］也表明，在正常成年男性中，血清PSA水平低于4.0 ng/mL，但前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌可破坏正常的前列腺腺管结构，导致循环系统PSA水平升高。此外，流行病学研究［7］指出，血清PSA水平和血清PSA水平变化与前列腺癌发展危险性的增加相关，血清高水平PSA预示着高级别病理学分级，并且伴随着更高的临床风险和不良预后。因而，具备高水平PSA的患者更能让临床医师警惕，从而采取更加积极的治疗措施，但对于低水平PSA（＜4.0 ng/mL）的患者按照指南标准极小可能行前列腺活检。同样在社区筛查中，低水平PSA往往提示前列腺癌罹患风险极小，因此这些人群往往也未行直肠指检，常导致这些肿瘤在确诊时已处于晚期。

但是临床实践中泌尿外科医师会发现部分患者呈现为低PSA高Gleason评分的前列腺癌特殊疾病状态，并且有研究［8］表明，多达10%的前列腺癌仅产生少量PSA。然而，由于术前低血清PSA的高Gleason评分前列腺癌患者少见，他们的临床预后往往会被更常见的高血清PSA的高Gleason评分患者的结局所掩盖。本研究回顾性分析江苏省苏北人民医院临床资料后发现，在高Gleason评分前列腺癌中，具有低血清PSA的患者是一类特殊的攻击性强的癌症亚群。这类群体相较于PSA处于4.0～20.0 ng/mL的群体更容易有精囊侵犯、术后生化复发快和PCSD例数高的风险，这种反常现象倒是同具有极高PSA水平的患者的预后类似。

国外研究曾报道过PSA＜2.5 ng/mL的高Gleason评分前列腺癌患者更容易生化复发［9］，然而关于具有这些特征患者的生存预后却鲜有报道。近年来对于这类特殊疾病群体越来越受到国外研究者的重视，Mcguire等［10］研究发现，在高Gleason评分前列腺癌患者中有一部分肿瘤因为分化差仅产生少量PSA，而且分析发现这些低PSA的高Gleason评分肿瘤比具有高PSA、高Gleason评分的肿瘤预后差，PFD短，PCSD例数多。Mahal等［11］同样指出，低PSA的高Gleason评分前列腺癌患者拥有前列腺癌死亡的高风险，而且他们认为其预后差可能是由于对ADT不敏感，原因是这类患者可能表达相关神经内分泌蛋白并具有小细胞分化特征，但仍需足够临床证据来支撑这一观点。此外，Wang等［12］通过分析高Gleason评分转移前列腺癌发现，PAS水平低于＜4.0 ng/mL时更容易处于T4期疾病分期，且内脏转移率高及PCSD例数多。因而，通过与这些研究报道对比，本研究分析得出的结果与其一致，这也提示低PSA的高Gleason评分前列腺癌是一种独特的致死性强的癌症亚群。

本研究有两点重要的临床意义：①分析结果表明，目前临床上PSA作为前列腺癌根治术后预后评价的工具需要修正，特别是对于高Gleason评分前列腺癌患者；② 对于这类具有低PSA的高Gleason评分患者经目前治疗策略未能取得令人满意的效果，本研究数据分析出患者的OS为（29.2±5.9）个月，因而其治疗方式值得商榷。

目前关于这类肿瘤患者预后差的假设是其具有神经内分泌相关特征，因而从内分泌治疗中获益良多。国外研究人员依据在局部高危疾病中随机加入化疗获益的循证医学证据认为，提前加入化疗可使这类病患获益更多［13］，这或许可以为这类患者寻求新的治疗模式提供研究方向。根据江苏省苏北人民医院病理学检查结果，72例患者中检出3例神经内分泌癌，其中2例患者PSA＜4.0 ng/mL，另1例患者PSA＞20.0 ng/mL，检出比例较低，与文献报道神经内分泌癌初诊检出率2%大致相同［14］。但国外研究认为，活检标本及根治标本常规检测神经内分泌表达特征敏感性低［15］，因而对于这类患者预后差的“神经内分泌分化”假设临床证据仍然缺乏，我们认为通过目前常规病理学检查技术不能解决这个问题，考虑到前列腺癌是混合型异质性明确的一种癌症［16］，造成其预后差的是致死性的神经内分泌分化部分还是大部分的具有常规风险的前列腺癌，抑或是不同PSA分组中局部神经内分泌分化表达情况的差异尚未可知。在局限性前列腺癌病理学环境下，随着神经内分泌分化现象比例的增加，前列腺癌细胞转化为神经内分泌样细胞增多，而神经内分泌样细胞缺乏雄激素受体和PSA，这又成为其对内分泌治疗产生耐药的因素，因而往往伴随着不良的预后。我们认为，穿刺及术后根治标本常规切片有损前列腺标本的完整性，且随机性比较大，无法明确前列腺癌中的局部神经内分泌分化现象，因而需要一种更加准确的手段来评判，或许前列腺大组织切片技术对明确诊断有所帮助，该技术可保持前列腺标本的完整性，更加准确地评判根治术后前列腺癌神经内分泌分化特征，为目前假设提供更多的临床证据，从而为患者进一步治疗策略提供支持。

综上所述，低PSA的高Gleason评分前列腺癌患者是前列腺癌中的一种独特的极具侵略性的疾病亚群，由江苏省苏北人民医院资料分析可知，在PSA水平＜4.0 ng/mL时，在根治术后标本中精囊侵犯检出率高，术后生化复发快，前列腺癌特异性死亡率高。对于这类病患临床医师应予以重视，不该以常规思维惯性认为其PSA低，临床风险便小，应该更积极地调整治疗策略，争取给此类患者带来更多的生存获益。此类患者预后更差的原因是否是因为具有神经内分泌特征还需更多证据支持，此外，提前加入化疗能否给患者带来更多的获益也需临床随机对照试验证实。