低水平sTg与甲状腺乳头状癌131I治疗后临床转归的关系

武 标，徐慧琴，汪 会，张新新，谯 凤，朱书田

甲状腺癌是常见的内分泌腺恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)是其最主要的病理类型，预后一般较好[1]。PTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)分泌相对活跃。研究表明[2-4]，术后首次131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白(pre-ablative stimulated thyroglobulin,ps-Tg) 对分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)患者131I治疗后疾病缓解、复发及转移有一定的预测作用。但目前无论是美国甲状腺协会(American thyroid association,ATA)指南，还是国内指南，关于低水平ps-Tg预测PTC患者术后131I治疗后转归情况的界值点均未确定。该研究将评估低水平ps-Tg(<10 μg/L)的PTC 术后患者131I治疗后临床转归并探讨ps-Tg水平与临床转归的关系。

1 资料与方法

1.1 病例资料收集2015年10月～2018年9月在安徽医科大学第一附属医院核医学科住院治疗的PTC术后患者资料，均首次131I清甲治疗并规律随访，剔除随访信息不全及失访者，最终98例患者纳入研究。其中，男性35例，女性63例，年龄18～69(43.35±11.06)岁。选取标准：①病理证实为PTC；②行双侧甲状腺切除(全切、次全切)+ 颈部淋巴结清扫；③ps-Tg<10 μg/L且促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)≥30 mIU/L；④无远处转移。排除标准：甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)≥1.15×105IU/L或未检测TgAb的患者。

1.2 方法PTC术后患者低碘饮食，停服左甲状腺素钠片2～3周，入院首次清甲治疗当天空腹，行血清Tg、TgAb、TSH等检测，并行双侧甲状腺床、颈部(包括中央区与侧颈部)及锁骨上淋巴结超声、头颈胸部CT平扫、甲状腺摄碘率等辅助检查。131I治疗第5天行131I全身显像(131I -whole body scan,131I-WBS)(必要时加做局部SPECT/CT断层扫描)。血清Tg、TgAb、TSH的测定采用电化学免疫分析法(cobas e602型全自动电化学分析仪，美国罗氏公司)。Tg检测范围：3.5～77 μg/L；TgAb检测范围：0～1.15×105IU/L；TSH检测范围：0.27～4.20 mIU/L。颈部超声检查仪器采用国产(深圳迈瑞)Resona-7，探头频率5～14 MHz。头颈胸部CT平扫及131I-WBS显像采用 Simens Symbia SPECT/CT(德国西门子公司)。

1.3 疗效评估纳入本研究的患者首次131I 治疗后规律随访，中位随访时间20.5个月 ( 6～42个月)。根据2015版ATA指南[5]，临床转归有4类：①满意(ER)：抑制性Tg <0.2 μg/L或刺激性Tg <1.0 μg/L，影像学检查未见异常。②不确切(IDR)：抑制性Tg <1.0 μg/L或刺激性Tg <10 μg/L；TgAb水平未见升高；无影像学证据表明疾病存在；131I治疗后全身显像颈部见轻度聚碘。③血清学欠佳(BIR)：抑制性Tg >1.0 μg/L，刺激性Tg >10 μg/L或TgAb水平持续升高，影像学检查阴性。④影像学欠佳(SIR)：血清Tg、TgAb水平正常或异常，影像学提示疾病复发或持续存在。本研究将BIR与SIR归为预后欠佳(IR)。

表1 3组患者131I治疗反应与临床病理特征的关系[n(%)]

2 结果

2.1131I治疗反应与临床病理特征的关系3组患者在年龄(F= 1.920，P=0.152)、性别(χ2=0.705，P=0.784)、颈部超声(χ2=1.196，P=0.750)、复发危险分层(H=4.961，P=0.084)、病灶数目(χ2=2.021，P=0.363)、颈部淋巴结转移(χ2=0.873，P=0.768)及病灶大小(H=3.391，P=0.183)方面差异均无统计学意义。见表1。

2.2 3组患者间ps-Tg水平比较3组患者在ps-Tg(P<0.001)方面总体差异有统计学意义，组间两两比较得知，ER组与IDR组(调整后P=0.001)、ER组与IR组(调整后P=0.015)在ps-Tg方面差异有统计学意义，而IDR组与IR组(调整后P=0.869)在ps-Tg方面差异不明显。见表2。

表2 ER、IDR及IR 3组患者ps-Tg水平比较[M(P25，P75)]

与ER组比较：*P<0.01，#P<0.05；与IDR组比较：▲P>0.05

2.3 ROC曲线分析根据131I初始治疗后疗效将ER、IDR及IR 3组98例患者进一步分2组，即ER组73例、非ER组25例。初步统计，非ER 组ps-Tg中位水平6.60 μg/L(4.14,7.80)明显高于ER组ps-Tg中位水平 5.10 μg/L(2.40,7.10)(U=407.000，P<0.001)。建立ps-Tg水平与ER关系的ROC曲线，曲线下面积为0.777(95%CI：0.681～0.873，图1)，ER组ps-Tg的最佳诊断界值点(diagnostic critical point，DCP)为1.95 μg/L，约登指数最大为0.499，灵敏度为80.00%，特异度为70.00%，准确性为72.40%， 阳性预测值为47.60%，阴性预测值为91.10%。

深度分析显示(表3),PTC患者术后131I初始治疗中位随访20.5个月后，在ps-Tg≤1.95 μg/L的患者中，有91.10%达ER，8.90%达IDR，无1例出现IR；而在1.95 μg/L

3 讨论

近年来，甲状腺癌发病率逐年上升，且女性高于男性，疾病相关死亡率较低，但复发率可达30%，甚至出现远处转移。由于颈部解剖结构复杂，PTC术后往往会残留一些功能性淋巴结和少许甲状腺组织，为今后肿瘤复发埋下隐患。因此，PTC预后监测是临床工作的重点[6]。Tg主要来源于甲状腺滤泡上皮细胞，属于一种特异性蛋白。既往报道[7-8]，Tg是分化型甲状腺癌患者131I治疗后远期随访的敏感指标。ps-Tg近期也受到一些学者关注，相关研究发现[9-11]，ps-Tg水平与DTC术后肿瘤残存情况、131I初始治疗后疾病缓解、持续及复发相关。由于ps-Tg易受到术后残余甲状腺组织、血清TgAb等因素影响，准确预测131I初始治疗后无病生存状态ps-Tg界值点仍是一个争论的话题。Lee et al[12]认为，ps-Tg 以2 μg/L为界值点，预测DTC患者无病生存状态，阴性预测值可达94.9%；Diaz et al[13]研究表明，10 μg/L可作为ps-Tg预测低中危复发风险的DTC患者131I治疗后无病生存状态的界值点，其阴性预测值高达99%；国内刘新峰 等[14]发现，ps-Tg <10 μg/L的DTC患者中也存在一些高危复发风险者，将该部分患者也纳入研究，得出2.35 ng/ml为ps-Tg 界值点时，有92.11%的患者在131I初始治疗后达到临床治愈。

图1 PTC患者术后ps-Tg界值的ROC曲线

表3 以1. 95 μg/L为ps-Tg界值点，中位随访

图2 38岁女性患者ps-Tg值为2.70 μg/L，颈部淋巴结转移灶的全身碘扫及局部断层融合显像

本研究选取98例ps-Tg <10 μg/L 低中高危PTC患者，131I初始治疗后随访6～42个月。初步发现，术后ps-Tg水平与131I治疗后临床转归存在一定的关系。随后，本研究为了探讨ps-Tg与131I治疗后疗效关系，制定了ps-Tg与ER组之间关系的ROC曲线，得出131I治疗后无病生存界值点为1.95 μg/L，此研究结果非常接近Lee et al[12]的2 μg/L。该界值对ER预测的准确性为72.45%，明显高于刘新峰 等[14]的59.88%，可能与本研究随访时间较长有关；但阴性预测值为91.10%，稍偏低，笔者认为差别可能在于：①本研究ER组严格遵守2015版ATA指南[5]：抑制性Tg<0.2 μg/L或刺激性Tg<1.0 μg/L，影像学无明显异常，而以往研究参照了Tuttle et al[15]2009版ATA指南；②检测方法的差异导致131I治疗后随访指标检测值的不同；③纳入的样本量相对较少。

本研究还提示，对于ps-Tg ≤1.95 μg/L的绝大部分患者(91.10%)在131I初始治疗后疗效满意，且该部分患者病情一直处于阴性状态。临床上，这类患者可适当延长随访周期，避免过度就医。而在1.95 μg/L

综上所述，本文是关于ps-Tg 水平预测DTC患者131I初步治疗后临床转归界值的多中心、积累性研究。对于低水平(ps-Tg <10μg/L)的PTC术后患者，ps-Tg 水平对131I初步治疗后临床转归有一定的预测价值，绝大部分 ps-Tg≤1.95 μg/L的患者在131I治疗后疗效满意且病情稳定。本研究也存在一些不足：①本文为回顾性分析，部分数据可能存在细微偏差；②本研究小部分患者随访时间较短；③本研究病例数尚有限。因此，课题组后续将增大样本量并远期随访。