甲硝唑“三明治”法治疗耐药性幽门螺旋杆菌疗效观察

吴珍萍 王群英 丁进

幽门螺旋杆菌（Hp）感染被证实与慢性胃炎、消化性溃疡、消化不良、胃淋巴瘤、胃癌密切相关。我国人群感染率达55%［1-2］，根据2014 年京都全球共识，证实Hp 感染均应予根除，除非存在抗衡因素［3］。随着临床上广泛的抗Hp 治疗，Hp 耐药现象越来越多，关于耐药后补救治疗，可供选择方案仍然是标准的四联方案，关于抗生素的选用原则是首选低耐药抗生素，慎用耐药率高的药物，不重复原方案［4］。根据抗生素耐药性选择目前临床上最常用的补救治疗方案为阿莫西林+呋喃唑酮，但其不适用于青霉素过敏患者及初始治疗使用该方案的患者。益生菌作为抗Hp 的辅助用药，可减少不良反应提高根除率［5-6］。本文探讨酪酸梭酸活菌—埃索美拉唑镁肠溶片+胶体果胶铋+甲硝唑+呋喃唑酮—酪酸梭酸活菌组成的“三明治”法治疗耐药性幽门螺旋杆菌的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015 年1 月至2018 年12 月本院门诊或住院部就诊的耐药性Hp 患者115 例，观察组（A 组）50 例，对照组（B 组）65 例。纳入标准：年龄20~65 岁，平均年龄（42.3±5.6）岁，男女不限，既往≥1 次规范抗Hp 治疗失败，前一次治疗失败时间距离本次开始治疗时间间隔为3~6 个月；经胃镜检查取胃黏膜组织送检病理HE 染色或14C 呼气试验确诊Hp 阳性；治疗抗Hp 方案中所含的质子泵抑制剂（PPI）及2 种抗生素与既往使用的不完全相同，A 组所入选患者前次治疗中均未使用甲硝唑。排除妊娠或哺乳期妇女；对青霉素过敏者。

1.2 方法 （1）A 组：酪酸梭酸活菌（2 片，3 次/d）2 周；埃索美拉唑镁肠溶片（20mg，2 次/d）+胶体果胶铋（200mg，2 次/d）+甲硝唑（400mg，4 次/d）+呋喃唑酮（100mg，2 次/d），2 周；酪酸梭酸活菌（2 片，3 次/d）2 周。（2）B 组：埃索美拉唑镁肠溶片（20mg，2 次/d）+胶体果胶铋（200mg，2 次/d）+阿莫西林（1000mg，2 次/d）+呋喃唑酮（100mg，2 次/d）；停药4 周后复查14C 呼气试验，比较两组幽门螺旋杆菌根除率、症状缓解及不良反应发生率。

1.3 观察指标 （1）Hp 根除情况：各组停药4~8 周后进行碳呼气试验，阴性判断为Hp 根除，阳性为根除失败。（2）临床症状：上腹痛、腹胀、腹部不适、烧心、恶心、纳差等症状严重程度及发作频率有无改善或缓解，在标准四联疗法开始1 周、2 周及结束4周后进行电话或门诊随访，并记录临床症状缓解及不良反应调查表。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0 统计学软件。计数资料用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n）

2.2 两组患者不良反应比较 不良反应主要出现在服用抗生素期间，观察组中不良反应大部分为消化道反应，其中恶心、纳差最为常见，13 例中2 例伴有呕吐，呕吐少许胃内容物；6 例伴有大便习惯改变和（或）腹胀，大便2~3 次/d，呈糊状，无腹痛，考虑与服用抗生素导致肠道菌群紊乱有关，序贯服用酪酸梭酸活菌期间大便逐渐正常，腹胀缓解。1 例服药过程中出现上腹部绞痛，持续约3~4min 自行缓解。对照组中10 例不良反应有4 例服药过程中恶心，1 例伴有呕吐；2 例腹泻；1 例为大便习惯改变；2 例腹胀，主要是气胀，同时有嗳气，考虑与肠道菌群紊乱有关；另有1 例为服药13d 时上肢出现少许皮疹伴瘙痒，无胸闷、呼吸困难，疗程结束停药后自行缓解，4 周后随访所有不良反应均自行缓解。

3 讨论

流行病学调查研究显示，我国Hp 感染率高，指南推荐的标准四联方案Hp 根除率为85%~94%，随着临床广泛抗Hp 治疗，Hp 耐药性越来越高，Hp 根除率主要与抗生素敏感性有关，目前指南推荐常用抗Hp 药物克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率分别为28.9%、63.8%、28.0%、3.1%，3.9%和1.7%，克拉霉素，甲硝唑和左氧氟沙星三者耐药率高，治疗失败后易产生耐药，原则上补救治疗不重复使用，阿莫西林、四环素和呋喃唑酮耐药率低，治疗失败后不易产生耐药，可重复使用［7-8］。无论是初始治疗还是耐药后补救治疗方案指南推荐均为PPI+铋剂+2 种抗生素，首先考虑低耐药抗生素，慎用耐药率高抗生素，补救治疗应参考之前的治疗方案、不能完全重复原方案［4］，因此敏感性高的三种组合为阿莫西林+呋喃唑酮、呋喃唑酮+四环素、阿莫西林+四环素，四环素由于获取困难及四环素牙的副作用限制临床使用，因此临床上最常用补救治疗方案为阿莫西林+呋喃唑酮，但阿莫西林由于其有过敏的副作用禁用于青霉素过敏患者。呋喃唑酮与阿莫西林、四环素一样属于低耐药的首选药物，目前我国最新指南推荐中有阿莫西林+甲硝唑、四环素+甲硝唑两种组合，但无呋喃唑酮+甲硝唑的组合，其疗效值得临床探讨，为提高抗Hp 疗效我国第五次幽门螺旋杆菌共识将甲硝唑推荐剂量由原来的400mg 2~3 次/d 增 加 到400mg 3~4 次/d［9］。大 量 研 究 显 示益生菌对Hp 有抑制或杀灭作用，益生菌可能通过产生抗Hp 物质、抑制Hp 定植、免疫调节、增强胃黏膜屏障等作用提高Hp 根除率，另外补充益生菌可通过诱导肠道微生物群和宿主免疫反应的改变来减轻腹胀、排便异常、腹部不适等肠道菌群紊乱的胃肠道症状。但何种益生菌对Hp 有效、使用疗程及使用方法是序贯还是联合还有待研究。因甲硝唑不良反应发生率15%~30%，作者采用酪酸梭酸活菌与四联疗法序贯治疗以期减少不良反应，同时提高抗Hp 疗效［5-6］。

Hp 根除率除与对抗生素敏感性有关，主要与胃酸度、高细菌负荷相关，pH 较低时（pH 3~6），Hp更可能处于非复制状态，通过提高pH 值细菌进入复制状态并对阿莫西林和克拉霉素等药物敏感，选用对CYP2C19 代谢途径依赖较小及抑酸作用强的新型质子泵抑制剂（PPI）如埃索美拉唑可以减少或避免CYP2C19 基因多态性对Hp 根除率的影响［10-11］。为提高抗Hp 疗效作者采用强抑酸剂埃索美拉唑镁肠溶片。本资料结果显示，观察组根除率94%高于对照组81.5%（P<0.05），观察组临床症状缓解率92%高于对照组76.9%（P<0.05），表明甲硝唑“三明治”法相对标准四联方案能够提高耐药性Hp 根除率及临床症状缓解率。观察组不良反应率高于对照组，考虑甲硝唑的加量增加不良反应的发生率。

对于初治治疗未使用甲硝唑的耐药性幽门螺旋杆菌，用甲硝唑“三明治”法补救治疗，可提高Hp 根除率及临床症状缓解率，甲硝唑加量未发现严重不良反应发生，不影响规范治疗疗程用药，因此甲硝唑“三明治”法补救治疗耐药性Hp 具有临床应用价值。