两种不同剂型门冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病诱导治疗中的不良反应

占诗贵，张丽娜，黄正刚，张丽娟，吴星恒

(1.东莞市滨海湾中心医院儿科，广东 东莞523000；2.南昌大学第一附属医院儿科，南昌330006)

左旋门冬酰胺酶(L-Asp)是儿童和成人急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗中的重要药物，对患者长期预后有重要意义。但临床上常因L-Asp的不良反应特别是过敏反应导致化疗中断，限制了其在临床中的应用。培门冬酶(PEG-Asp)是采用化学聚合体聚乙二醇(PEG)和门冬酰胺酶蛋白共价连接所产生的门冬酰胺酶-PEG复合物。PEG-Asp与L-Asp具有相同的抗肿瘤活性，但其过敏反应较少发生且半衰期明显延长，减少患者的用药频率及剂量[1]。国内对PEG-Asp的特点、毒副作用及与L-Asp在儿童ALL治疗中的比较进行了一系列的临床研究，在不良反应方面，研究结果不一[2-4]。本研究比较L-Asp和PEG-Asp在儿童ALL诱导治疗中的不良反应，为临床合理用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象选自2010年1月至2015年4月南昌大学第一附属医院儿科收治的60例ALL患儿，年龄1～14岁，男40例，女20例。诊断、分型及危险度分层遵照CCLG-ALL2008方案。患儿近亲属了解研究内容和治疗风险，并签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2 入选标准及分组方法

纳入标准：均为新诊断ALL患儿，诊断标准符合CCLG-ALL2008方案；年龄1～14岁；诱导治疗前未接受糖皮质激素等化疗药物。排除标准：诱导治疗前合并肝脏疾病、凝血功能障碍者。根据诱导治疗方案中门冬酰胺酶剂型的不同分为2组：接受肌内注射PEG-Asp者为PEG-Asp组，接受静脉滴注L-Asp者为L-Asp组。

1.3 诱导治疗方案

诱导治疗遵照CCLG-ALL2008方案进行。L-Asp组于诱导治疗第9、11、13、15、17、19、21、23天使用注射用门冬酰胺酶(商品名：埃希，常州千红生化制药股份有限公司，批号：090826，规格：1 万U·瓶-1)，共8剂，皮试阴性后静脉滴注，剂量为7000 U·m-2；若皮试阳性或应用过程中出现过敏反应则停用。PEG-Asp组于化疗第9、23天使用培门冬酶注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：12042831规格：5 mL：3750 U)，共2剂，间隔14 d，肌内注射，体表面积≥0.6 m2时，剂量为2500 U·m-2，体表面积<0.6 m2时，剂量为82.5 U·kg-1，当总剂量>1500 U时，均分两部位肌内注射，总剂量>3000 U时，均分三部位肌内注射。嘱所有患儿在应用门冬酰胺酶前3 d及后1周低脂饮食。其他联合化疗药物遵照CCLG-ALL2008方案使用。

1.4 观察指标

所有患儿在予门冬酰胺酶治疗前1 d及停药后1周行凝血功能、血生化检测，监测指标包括凝血功能中的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)、凝血酶时间(TT)及血生化中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、血清总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALb)、尿素氮(BUN)。记录应用门冬酰胺酶治疗过程中有无药物过敏反应(急性荨麻疹、血管神经性水肿或过敏性休克)及胃肠道反应(恶心、呕吐和/或腹痛)。记录2组诱导治疗住院时间。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患儿一般情况

L-Asp组30例，男21例，女9例，年龄(6.67±3.51)岁，低危、中危、高危患儿分别为17例、10例、3例。PEG-Asp组30例，男19例，女11例。年龄(5.97±3.58)岁，低危、中危、高危患儿分别为12例、17例、1例。2组患儿年龄(P=0.447)、性别(P=0.785)和危险度(P=0.210)比较差异无统计学意义。2组患儿诱导治疗前PT、APTT、Fbg、TT、TBil、DBil、ALb、BUN值比较差异无统计学意义(均P>0.05)，ALT和TP值相比差异有统计学意义(P<0.05)，但均在正常参考值范围之内，见表1。

组别nALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)L-Asp组3011.78±7.527.46±10.763.39±6.8966.35±7.7639.66±4.42PEG-Asp组3019.82±15.565.73±3.102.73±1.3461.51±5.9438.32±4.43t-2.4600.8340.4912.3150.991P0.0180.4080.6260.0260.328组别nBUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/sL-Asp组304.56±1.5911.62±2.4029.48±4.443.42±1.1520.85±3.45PEG-Asp组304.18±1.4910.79±1.1831.57±12.17 2.73±1.23 20.48±3.04t0.9091.207-0.6151.6370.328P0.3670.2440.5420.1120.745

2.2 2组诱导治疗前后血生化及凝血功能指标变化

L-Asp组患儿诱导治疗后ALT值升高，TP、ALb、Fbg值降低(P<0.01)，而TBil、DBil、BUN、PT、APTT、TT值诱导治疗前后比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。PEG-Asp组患儿诱导治疗后TBil、DBil、BUN、APTT值升高，而TP、ALb、Fbg值降低(P<0.05或P<0.01)，仅ALT、PT、TT值诱导治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

组别ALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)诱导前11.78±7.527.46±10.763.39±6.8966.35±7.7639.66±4.42诱导后25.56±21.9810.16±5.334.02±2.3254.84±4.5636.10±3.64t-3.249-1.232-0.4757.0043.405P0.0030.2250.6380.0000.001组别BUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/s诱导前4.56±1.5911.62±2.4029.48±4.443.42±1.1520.85±3.45诱导后5.23±2.0210.96±1.8931.44±8.042.16±1.4421.11±2.79t-1.4281.183-1.1693.745-0.321P0.1590.2410.2490.0000.749

组别ALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)诱导前19.82±15.565.73±3.102.73±1.3461.51±5.9438.32±4.43诱导后31.58±30.4612.45±6.746.23±4.1946.32±5.8230.75±4.58t-1.883-4.961-4.35810.0106.507P0.0660.0000.0000.0000.000组别BUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/s诱导前4.18±1.4910.79±1.1831.57±12.172.73±1.2320.48±3.04诱导后5.63±2.7313.04±7.9343.76±13.221.11±0.4021.39±4.08t-2.554-1.537-3.7166.860-0.980P0.0140.1350.0000.0000.331

2.3 2组诱导治疗后血生化及凝血功能指标比较

2组患儿诱导治疗后TBil、BUN、PT、TT值相比差异无统计学意义(均P>0.05)；诱导治疗后PEG-Asp组患儿ALb、Fbg值较L-Asp组患儿低、而DBil、APTT值较L-Asp组患儿高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别nTBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)ALb ρ/(g·L-1)BUN c/(mmol·L-1)L-Asp组3010.16±5.334.02±2.3236.10±3.645.23±2.02PEG-Asp组3012.45±6.746.23±4.1930.75±4.585.63±2.73t-1.460-2.5275.009-0.645P0.1500.0150.0000.521组别nPT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/sL-Asp组3010.96±1.8931.44±8.042.16±1.4421.11±2.79PEG-Asp组3013.04±7.9343.76±13.221.11±0.4021.39±4.08t-1.398-4.3613.848-0.310P0.1720.0000.0010.758

2.4 2组过敏反应、胃肠道反应及住院时间

L-Asp组有1例患儿出现过敏反应，表现为皮肤风团样皮疹伴瘙痒及口唇充血红肿，给予静脉注射地塞米松及肌内注射盐酸异丙嗪后皮疹消退无反复，而PEG-Asp组患儿无一例出现过敏反应。L-Asp组和PEG-Asp组分别有9例和13例患儿出现胃肠道反应(恶心、呕吐和/或腹痛)，两者比较差异无统计学意义(χ2=1.148，P=0.284)，予控制饮食、抑酸护胃等治疗后病情缓解，2组均未合并急性胰腺炎。PEG-Asp组患儿在诱导治疗期间有6例接受输注冷沉淀(2～8 U)支持治疗，有1例接受输注人血白蛋白(20 g)支持治疗，而L-Asp组无一例患儿接受上述支持治疗。2组患儿在诱导治疗期间均未并发严重出血事件。诱导治疗期间L-Asp组平均住院时间为(38.27±3.94)d，PEG-Asp组平均住院时间为(40.47±6.88)d，2组比较差异无统计学意义(t=-1.521，P=0.134)。

3 讨论

ALL是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤，既往统计资料[5]显示ALL占儿童急性白血病的67.10%。化疗是当前儿童ALL最主要的治疗手段。CCLG-ALL2008方案治疗儿童ALL具有很高的缓解率[6-7]，门冬酰胺酶是该联合化疗方案中的重要药物。门冬酰胺酶能将血浆中L-天门冬酰胺水解为L-天门冬氨酸和氨，而L-天门冬酰胺是细胞合成蛋白质所必需的氨基酸，正常组织细胞有门冬酰胺合成酶，能够自身合成天门冬酰胺，而ALL细胞通常仅有很低的门冬酰胺合成酶，不能自身合成天门冬酰胺。诱导方案中添加L-Asp能够提高完全缓解率和治愈率[8],对ALL患儿的长期预后具有重要意义。

门冬酰胺酶是一种蛋白水解酶，对细胞的蛋白质合成有负面影响,因此在应用门冬酰胺酶治疗过程中可并发骨髓抑制、低蛋白血症、凝血功能异常等不良反应。又因其本身是一种蛋白质，应用于人体后可能出现过敏反应,甚至是超敏反应。本研究显示L-Asp组和PEG-Asp组患儿在诱导治疗后均存在TP、ALb、Fbg值降低，提示门冬酰胺酶对肝功能及凝血功能有影响。有研究[9-11]显示L-Asp和PEG-Asp应用于ALL治疗中的不良反应相似。本研究结果显示诱导治疗后PEG-Asp组患儿ALb和Fbg值较L-Asp组患儿低、而DBil和APTT值较L-Asp组患儿高，表明PEG-Asp在儿童ALL诱导治疗中对肝功能和凝血功能的影响更大，结果与刘圆圆等[12]的报道一致，但不同于张羽等[13]的研究结果。

本研究30例患儿应用L-Asp诱导治疗过程中有1例出现过敏反应，该过敏反应发生于第7剂次时，表现为在静脉滴注L-Asp约30 min后患儿全身皮肤出现风团样皮疹伴瘙痒及口唇充血红肿，停止用药并给予抗炎抗过敏治疗后缓解。而30例PEG-Asp组患儿诱导治疗过程中无一例发生过敏反应。PEG-Asp能够有效减低人体免疫系统的识别，减低和消除由免疫系统造成的过敏反应。有研究[14]表明，PEG-Asp保持了门冬酰胺酶的抗肿瘤作用，而过敏反应明显降低。PEG-Asp给因L-Asp过敏而中止治疗的患儿提供了替代选择。PEG-Asp虽然免疫原性明显降低，但仍有发生过敏反应的报道[15-16]，临床应用过程中需密切观察其过敏不良反应。

有文献[17]报道门冬酰胺酶可导致高脂血症、急性胰腺炎。本研究中L-Asp组和PEG-Asp组患儿分别有9例和13例出现胃肠道反应(主要为腹痛)，发生胃肠道不适的比例较高，分别为30.00%和43.33%，但两者比较差异无统计学意义，且均为轻度胃肠道不适，予控制饮食、抑酸护胃等治疗后症状很快得以缓解，2组均未并发急性胰腺炎。

有研究[18]显示PEG-Asp对Fbg的影响较L-Asp显著。PEG-Asp对ALL患者凝血功能的影响具有一过性和可逆性，通过补充冷沉淀预防出血是有效、安全的[19]。本研究中2组患儿在诱导治疗后均有Fbg值下降，但PEG-Asp组患儿Fbg值下降更显著，且在诱导治疗期间有6例因Fbg值低于1.0 g·L-1而接受输注冷沉淀(2～8 U)治疗，有1例因低蛋白性浮肿接受输注人血白蛋白(20 g)治疗，而L-Asp组无一例患儿接受上述支持治疗，这提示PEG-Asp对肝功能和凝血功能的影响较大，可能与PEG-Asp半衰期长、从而影响机体蛋白质合成时间更久有关。虽然2组患儿在诱导治疗期间平均住院时间比较差异无统计学意义，但PEG-Asp组患儿因输注冷沉淀和白蛋白支持治疗，可能导致总体治疗成本更高。

综上所述，L-Asp和PEG-Asp在儿童ALL诱导治疗中对肝功能及凝血功能均有影响，主要表现为TP、ALb、Fbg值降低，PEG-Asp对ALb、Fbg、DBid和APTT值的影响更显著，且可能引起BUN值的轻度升高。两者在儿童ALL诱导治疗中均有腹痛等胃肠道不良反应，但程度均较轻。应用PEG-Asp治疗时过敏反应发生率低，但接受输注冷沉淀、白蛋白等支持治疗的概率大，可能导致总体治疗成本更高。

病例资料由作者在南昌大学第一附属医院工作时获得。