慢性失眠障碍患者多导睡眠图与事件相关电位P300 的相关性研究

王雀良， 林静宜， 谢志兵

（珠海市慢性病防治中心 精神卫生科， 广东 珠海519000）

失眠是最为常见的睡眠障碍， 也是临床最普遍的主诉， 且易呈慢性化病程。 慢性失眠障碍 （CID） 是持续至少3 个月，每周至少3 次主要表现为睡眠起始及维持困难等多种睡眠异常症状的疾病， 可导致个体对睡眠数量和／或质量的不满足， 并引起日间功能受损［1］。 失眠患者常主诉存在一定程度的认知功能损害， 如注意力不集中、 记忆及警觉性下降、 运动和执行功能损害等。 据统计， 约10%的成年人患有CID， 患者常因认知功能损害而严重影响工作、 学习和生活， 甚至可能引发恶性意外事故。 有研究［2－3］对CID 患者进行神经心理测验和认知功能量表评估， 发现患者注意力、 记忆力、 执行功能等认知功能均受损。 对患者进行电生理学测试， 发现事件相关电位P3 潜伏期延长、 波幅降低， 且与主观睡眠障碍量表PSQI 评分呈正相关［4］。 然而， 目前较缺乏CID 患者客观睡眠数据与评估认知功能损害的事件相关电位数据间关系的研究。 因此， 本研究尝试对CID 患者进行多导睡眠图 （PSG） 和事件相关电位P300 检测， 探讨CID 患者PSG 睡眠特征与认知功能的关系， 为揭示睡眠结构与认知功能之间关系提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016 年6 月至2018 年6 月在我中心精神卫生科门诊就诊的CID 患者33 例为研究组， 均符合 《国际睡眠障碍分类》 第三版 （ICSD-3） CID 的诊断标准［5］。 患者小学及以上文化程度， 听力正常， 右利手。 排除标准： 合并其他精神障碍及睡眠疾病； 严重躯体疾病或颅脑外伤史； 妊娠期或哺乳期妇女； 不合作者。 其中男14 例， 女19 例； 年龄18 ～65岁， 平均 （43.06 ± 13.30） 岁； 病程6 ～74 个月， 平均 （25.77± 17.52） 个月； 受教育年限6 ～19 年， 平均 （12.93 ± 3.71）年。 另选择睡眠良好、 身心健康正常的30 人作为对照组， 来源于我中心的工作人员、 亲友及其他志愿者， 相互间无血缘关系， 与患者之间也无血缘关系， 排除有严重躯体疾病、 精神障碍、 睡眠障碍患者及妊娠期、 哺乳期妇女。 其中男12 例， 女18 例； 年龄18 ～61 岁， 平均 （38.53 ± 11.48） 岁； 受教育年限6 ～19 年， 平均 （13.43 ± 3.50） 年。 两组的一般资料比较差异无统计学意义 （P ＞0.05）， 具有可比性。 两组均由本人签署知情同意书， 经本中心伦理委员会同意后纳入研究。

1.2 方法

1.2.1PSG 和P300 检查前安排 患者检查前未服用镇静催眠类药物及抗精神病药物； 若已服药则予以1 周的药物清洗期后再行检查； 月经期女性待非月经期再行检查； 检查前24 h 避免饮酒、 服药、 摄入过量咖啡因或尼古丁、 过度运动等影响脑电活动行为。

1.2.2PSG 检查 采用澳大利亚COMPUMEDIC 44 导Somte PSG监测仪， 以国际标准 “10-20” 电极安置系统进行电极安置。导 联 选 择： 脑 电 图8 导 （F3、 F4、 C3、 C4、 O1、 O2、 M1、M2）、 眼动图2 导、 肌电图2 导、 心电图2 导、 胸腹带及体位探测器； 指端血氧仪； 鼻气流探测器 （压力）； 鼾声探测器。睡眠分期和事件判读根据 《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册》 2.4 版标准进行。 采集总睡眠时间 （TST）、 睡眠效率 （SE）、 睡眠潜伏期 （SL）、 入睡后觉醒次数 （ATs） 及觉醒时间 （AT）、 非快眼动 （NREM） 睡眠各期时间及所占比例、快眼动 （REM） 睡眠时间及所占比例、 快眼动睡眠潜伏期（REML） 等睡眠数据。 检查时间从21: 00 至次晨7: 00。

1.2.3P300 检查 采用深圳Brain Master 脑诱发电位仪， 在安静屏蔽室内进行， 受试者取坐位。 P300 测试时间均在行PSG 检查次日8: 00 ～12: 00。 检查程序： 以国际标准 “10-20” 电极安置系统进行电极安置， 受试者头皮中央点 （Cz） 部位放置记录电极， 前额正中央接地 （FPz）， 参考电极置于两侧乳突（M1， M2）， 全身肌肉放松、 闭目， 始终保持清醒并集中注意，等待刺激出现。 选择P300 听觉二音模式： 通过微机程序在给出的一系列出现概率较高 （80%） 的非靶刺激 （NTS） （1 000 Hz、 60 dB） 中， 随机呈现一系列出现概率较低 （20%） 的靶刺激 （TS） （2 000 Hz、 80 dB）， 形成主观节拍后， 在辨认TS、对TS 作按键反应或默记过程中， 头颅表面可记录到与TS 同步的认知电位反应P300。 操作人员固定， 测试前用统一指导语向受试者说明要求。 受试者需对靶刺激作按键反应， 仪器自动记录反应时间及正确率， 每例重复2 次， 取均值。 本研究主要测量P300 波 （P3） 的潜伏期 （PL） 和波幅 （Amp）。

1.3 统计学分析采用SPSS 21.0 统计软件处理数据， 计量资料以±s 表示， 比较采用t 检验， 相关性分析采用Pearson 分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的PSG各项指标比较与对照组相比， 研究组的TST缩短， SE 降低， SL 延长， ATs 增加， AT 延长， N1 睡眠时间和比例均升高， N2 睡眠时间缩短， REML 延长 （P＜0.01 或P＜0.05）； 两组的N2 睡眠比例、 N3 睡眠比例及时间、 REM 睡眠比例及时间比较均无统计学差异 （P ＞0.05）。 见表1。

表1 两组的PSG 各项指标比较 （±s）

表1 两组的PSG 各项指标比较 （±s）

PSG 指标 研究组 （n＝33） 对照组 （n＝30） t P TST （min） 370.48±86.87 432.95±27.69 3.767 0.000 SE （%） 75.34±15.97 94.54±2.56 6.505 0.000 SL （min） 25.76±24.23 11.33±4.32 3.214 0.002 REML （min） 139.80±71.36 95.30±34.64 3.098 0.003 ATs （次） 20.12±9.45 5.17±4.23 8.498 0.000 AT （min） 93.74±69.86 12.18±9.32 6.339 0.000 N1 睡眠时间 （min） 22.91±10.18 16.10±10.79 2.577 0.012 N1 比例 （%） 6.48±2.95 3.78±2.59 3.844 0.000 N2 睡眠时间 （min） 185.59±53.86 226.83±33.23 3.614 0.001 N2 比例 （%） 50.30±9.87 52.41±7.02 0.969 0.336 N3 睡眠时间 （min） 83.45±43.59 101.82±35.53 1.822 0.073 N3 比例 （%） 22.81±10.47 23.44±7.75 0.269 0.789 REM 睡眠时间（min） 78.53±33.52 88.20±24.43 1.297 0.199 REM 比例 （%） 20.41±7.24 20.35±5.48 0.037 0.971

2.2 两组的P300检查结果比较与对照组相比， 研究组的P3 PL 延长， P3 Amp 降低 （P＜0.01）。 见表2。

表2 两组的P300 检查结果比较 （±s）

表2 两组的P300 检查结果比较 （±s）

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2.3 研究组PSG与P300指标的相关性分析研究组P3 PL 与AT、 N1 比 例 呈 正 相 关 （r＝0.819、 0.431，P＜0.01 或P＜0.05）， 与TST、 SE、 N2 睡眠时间、 REM 睡眠时间及比例呈负相 关 （r＝-0.657、 -0.753、 -0.513、 -0.589、 -0.480，P＜0.01）； P3 Amp 与TST、 SE、 REM 睡眠时间及比例呈正相关 （r＝0.534、 0.491、 0.803、 0.677，P＜0.01）， 与AT 呈负相关 （r＝-0.492，P＜0.01）。 见表3。

3 讨论

PSG 综合了脑电图、 心电图、 眼动图、 肌电图和呼吸描记器等多种生理检测结果， 可为睡眠障碍的诊断提供客观依据，被视为目前最可靠的睡眠质量评估方法。 失眠患者常有TST 缩短， SE 降低， SL 延长， ATs 增加， AT 延长等睡眠结构紊乱。本研究CID 患者PSG 结果与其基本一致。

事件相关电位是对客观事件进行认知 （注意、 记忆、 思维） 加工时产生的脑电变化， 是有意识信息加工的重要指标。事件相关电位P300 （或称P3） 为内源性成分， 与人类认知活动密切相关， 主要反映认知的注意及记忆功能。 P3 潜伏期反映大脑对外部刺激进行分类、 编码、 识别的速度， 与信息处理时注意力有关。 P3 波幅可反映大脑信息加工时有效资源动员的程度， 与受试者对靶刺激的选择有关。 乙酰胆碱、 5-羟色胺和去甲肾上腺素三种神经递质对P300 潜伏期和波幅的调节起重要作用。 失眠患者常见注意力不集中、 记忆下降、 易发生错误或事故等认知功能损害。 研究［4,6］表明， 失眠患者P3 PL 延长、P3 Amp下降， 且与主观失眠严重程度呈正相关， 客观反映了失眠患者存在一定程度的认知功能的损害。 本研究结果也显示CID 患者P3 PL 延长， 且与AT、 N1 比例呈正相关， 与TST、SE、 N2 睡眠时间、 REM 睡眠时间及比例呈负相关。 研究［7］表明， 失眠患者在注意转移测验中表现为反应潜伏期延长和反应时间多变性， 注意力存在损害。 本研究结果也提示CID 患者存在注意损害， 且睡眠紊乱越严重， 注意损害越厉害。 而总睡眠时间和质量越高、 REM 睡眠时间越长， 注意损害越小。 另外， CID 患者P3 Amp 下降， 且与TST、 SE、 REM 睡眠时间及比例呈正相关， 与AT 呈负相关， 提示CID 患者TST 及REM睡眠时间越长， 睡眠质量越好， 记忆功能越佳。 精神疾病常常共病失眠， 国内研究［8-9］对创伤后应激障碍、 抑郁症、 焦虑症、 强迫症患者PSG 数据和事件相关电位P3 PL、 P3 Amp 进行相关性分析也得到类似结果。

表3 研究组PSG 与P300 指标的相关性分析

一般认为睡眠能促进突触塑形、 学习进程、 以往记忆的巩固和再现。 但失眠与认知功能障碍之间具体机制尚不明确， 目前认为NREM 睡眠主要与海马相关脑区的陈述性记忆相关， 而REM 睡眠与非陈述性记忆及空间记忆相关。 学习后进入NREM睡眠， 陈述性记忆的保留优于进入REM 睡眠及清醒状态。 黄伟伟等［10］的研究表明， 慢性失眠患者物体工作记忆及空间工作记忆较差， 左侧、 右侧及总海马体积缩小， 且失眠越严重，海马体积越小。 非陈述性记忆巩固与REM 睡眠期间脑电图a频带功能一致， 学习时信息刺激激活的脑区和REM 睡眠脑内活动一致。 大脑皮层会对新收到的记忆进行再处理。 REM 睡眠减少损害大脑发育过程中和学习后新突触的修饰和增强， 影响神经环路的稳定和记忆巩固。 非陈述性记忆相关信息可能在NREM 期进行重现、 分类， 呈递给不同的神经元， 然后在REM期对该信息进行分子修饰。 也有研究［11］认为， 失眠引起认知功能障碍机制在于失眠引起特定慢波睡眠 （0.5 ～2.0 Hz） 缺陷， 不利于脑内蛋白质合成和新突触联系建立， 进而影响大脑皮质认知电位的改变， 引起认知功能受损。 RS-fMRI 研究［12］观察到CID 患者额叶前部和默认模式网络 （主要由内侧前额皮质和后扣带皮层组成） 未连接及全脑神经网络的异常， 任务负性网络内部以及两个内在反相关网络之间的异常相关性可能是CID 和相关认知损伤的重要神经生物学指标。 CID 患者长期总睡眠时间缩短、 睡眠片段化及睡眠结构紊乱， 可能影响神经递质和激素分泌、 昼夜节律、 代谢产物清除、 神经网络连接乃至大脑结构变化， 而这些影响同时也可能导致失眠［13］。 这种影响可通过大脑皮质认知电位的改变相对客观地观察到。

综上所述， CID 患者睡眠结构紊乱与事件相关电位P300 相关， CID 患者存在认知功能障碍， 但其具体机制目前尚不清楚，仍有待进一步研究。