我院医疗器械临床试验机构质量监管体系构建的探讨

内蒙古自治区人民医院 医学工程处，内蒙古 呼和浩特 010017

引言

针对医疗器械临床试验的监管工作，国家层面近些年陆续出台了诸多法律法规：2016年3月1日发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），内容详实清晰、涵盖面广，具有指导性和操作性[1]；2017年8月出台的《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，将临床试验数据造假的违法犯罪行为列入刑法惩治范畴；2017年10月发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，鼓励医疗器械研发创新，提高注册审查质量；2018年国家食品药品监督管理局先后发布了《医疗器械临床试验设计指导原则》及《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，减少低水平重复，放眼国际市场，加快上市进程。2018年11月发布的《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》，加强对医疗器械临床试验全过程的监督管理的同时，指导监管部门开展医疗器械临床试验监督检查工作。陆续发布的具体产品的注册审查指导原则也提到临床试验的相关要求。

医疗器械临床试验的质量控制，主要是指通过质控步骤和独立于临床试验的质量保证管理部门按照标准操作流程进行系统检查、评价从而达到质量的保证[2]。医疗器械临床试验管理部门，作为临床试验机构内设置的负责医疗器械临床试验组织管理和质量控制的部门，对临床试验的质量起着至关重要的作用。考虑到机构管理层的管理措施对试验的潜在影响[3]和系统性问题[4]整改的意义，应加强对本院医疗器械临床试验机构日常事务的监管，因此建立适合于本院的医疗器械临床试验机构质量监管体系，能进一步提高机构的管理水平和临床试验的质量。

1 基本情况

截至2019年3月底，我院医疗器械临床试验机构承接的医疗器械临床试验项目共有27项（除外体外诊断试剂），涉及的科室包括心内科、骨关节科、神经内科等多个科室，其中心内科及骨关节科共开展的项目约占60%。

2 常见问题归档及分析

2.1 资质审核

包括对申办方的营业执照及医疗器械生产许可证，合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）的营业执照及委托书，监查员及临床研究协调员（Clinical Research Coordinator，CRC）的委托书、GCP证书，试验用医疗器械产品的检验报告、使用说明书，对照产品的使用说明书及注册证的审核，研究者的履历表、医师证及GCP证复印件的审核等等。对于院内临床科室不具备完成该项目的医疗设备，或有但已接近报废，或规格型号不一致，或准确度及精密度不满足方案要求，需要外带设备才能完成的临床试验项目，要求由生产企业出具合格证明或者其他单独的证明器械合格的证明文件或材料。常见问题主要表现：部分资质证明文件缺少公司公章；临床科室研究者未在机构进行身份备案，包括GCP培训经历、职称证、医师证及履历表等；授权表上被授权研究者资质不合规，例如授权无医师证或无GCP证的人员；对于营业执照到期的公司，没有及时更新备案；CRC的工作时间与主要研究者（Principal Investigator，PI）所填写的《临床试验授权分工及签名样章表》的授权开始时间不一致等。

2.2 项目审核

包括项目申请与项目准入[5]。在项目申请环节要求申办方将《医疗器械临床试验项目申请表》内容填写完整、准确，并递交机构办公室纸质文件，内容一致，并编号，在项目准入环节需要充分调研相关情况。常见问题主要表现：对于已审核、已立项，但未通过伦理审查的项目，未进行项目编号，不利于年终的数据统计；提供的《项目准入评估表》内容不全面；启动后入组进度较慢[6]；方案中设计的影像学检查次数较多，导致患者依从性降低；院内MRI检查报告内容与方案要求的需要体现“通过MRI检查，评价患者移植物信号强度和移植物完整性并评价移植物信号强度”相关内容不一致等等。

2.3 试验过程管理

医疗器械临床试验机构在试验运行过程中（图1），主要负责立项审查、协议/合同审核、启动会的召开、试验实施过程的跟踪质控等。常见问题主要表现：试验开始后使用的知情同意书（Informed Consent Form，ICF）版本号及版本日期、原始病历和/或病例报告表版本号及版本日期与机构存档资料不一致等。过程中涉及的不良事件、试验用器械管理、受试者管理这三方面尤为重要。

2.3.1 不良事件

法规要求研究者应当记录临床试验过程中发生的所有不良事件（Adverse Event，AE），并与申办者共同分析事件原因，形成书面分析报告，提出继续、暂停或者终止试验的意见，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。常见问题主要表现[7]：研究者在原始病历或者病例报告表中记录的AE相关信息与临床信息系统（Clinical Information System，CIS）不一致，包括开始时间、结束时间、给予的具体措施等；不同项目对AE的定义范围不同，需要根据方案中具体内容而异；针对严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），仅有首次报告、或仅有随访报告和/或总结报告，伦理审查意见缺失；SAE发生后超时限上报等等[8]。

图1 医疗器械临床试验运行流程图

2.3.2 试验用器械的管理

试验用医疗器械的管理主要涉及：包装及标识、到货验收、存储、发放、使用、回收与销毁相关内容。常见问题主要表现：在“包装及标识”方面，产品的包装及标识与试验存档资料中器械的外包装及标签不太一致；对试验用医疗器械未标注“试验用”；试验用医疗器械标签标识信息不完整，应至少包含器械名称、型号、规格、批号或系列号、生产厂家。在“到货验收”方面，未做到三方（申办方、科室及管理部门）均在场核实产品信息，并核对到货方式，若产品属于快递邮寄，应附有快递单号等相关证明材料；到货验收记录表设计不全面，需核对的内容应包括生产日期、产品批号、序列号、规格、有效期、数量等与生产有关的记录，并做到票、货相符。在“存储”方面，有存储条件要求的试验用器械无温度、湿度记录表；由未授权、未培训或非固定人员管理；未设置专门的存放场所。在“发放”方面，发放记录表设计不合理，填写不完整，如仅发放人签字无领用人签字；应包含器械名称、型号、规格、接收日期、批号或系列号、数量等信息，并由发放人及领用人双签。在“使用”方面，使用记录表设计不合理，填写不完整，应包括受试者信息、使用日期、分组情况、型号、批号、序列号及数量，并有研究者的签字确认；试验用器械的标签仅粘贴于手术记录表中，如果标签数量允许，应保证手术记录、原始记录及使用记录表上均有粘贴，且一致；试验用器械的使用人员为未授权、进修、实习等人员。在“回收及销毁”方面，在未经协商的情况下，研究者自行处理剩余试验用器械、受试者已用器械的空包装、剩余其他物资、受污染器械等，未做相关记录；试验用器械的接收、使用、返回的数量、规格不相符[9]等。

2.3.3 受试者管理

包括受试者的知情、筛选、入组、出组等过程。常见问题的主要表现[10]：仅有入组受试者签署的ICF，无筛选失败受试者签署的ICF；研究者将入组时间与知情同意时间混淆；签署ICF的研究者未被主要研究者授权； ICF信息填写不完整，如无研究者姓名及联系方式、或无伦理联系人及联系方式、法定代理人签署ICF时未标明两者的关系及受试者本人不能签署的原因、签署日期漏填等；研究者签署日期在入组之后；受试者的相关检查项目未按照方案要求执行，如筛选期、术后、出院前、随访期等的检查项目缺失、随访期的检查超窗等。

2.4 质量控制

是指通过质控步骤和独立于临床试验的质量保证管理部门按照标准操作流程进行系统检查、评价而达到质量的保证[9]。常见问题的主要表现[11]：无专业人员的质控记录；质控记录不完整，如对发现问题记录不清晰、不完整，对问题整改情况描述不详实，缺乏后续效果跟进等。

2.5 财务管理

我院规定项目通过伦理委员会审查后即可进行协议的审核与签署。由机构办与财务处审核临床试验经费的各项明细，研究科室授权人员依照医院财务要求完成受试者检查费及交通补助的借款及报销流程。常见问题主要表现：申办者草拟协议时，要求附加税费及管理费部分计算不准确；根据试验进度需要增加病例数时，先入组后签署增补协议，或者未取得伦理委员会 “增加例数”的伦理审查意见就入组受试者；经费未及时按照协议要求打入医院账户，影响借款与还款等等。

2.6 文件管理

文件材料是临床试验运行过程产生的最可靠的实证材料。其常见问题包括：不注重档案管理的规范性、有效性；文件索引、查阅困难；没有形成国家统一的归档标准操作规程，仅有《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》，仍需根据实际调整等。

3 质量监管体系的构建

针对资质审核的监管体系构建意见，包括在各项目质控报告中加入资质确认相关内容；并以项目为单位录入研究者、申办者及CRO公司的资质档案信息；机构管理层定期对项目相关资质抽查。进一步建立信息系统，采用用户权限管理模式[12]，在立项审查时，根据实际情况进行账号设置，并要求各研究者将个人信息维护到系统中，该系统还应具备更新录入、一键查询、资质审核等功能[13]。

针对项目审核的监管体系构建意见，依照临床试验项目准入流程（图2），检查《项目申请表》及《项目准入评估表》内容的全面性，充分调研相关信息并准确填写。只有在全部内容（图2）符合条件的前提下，机构才能允许该项目的准入。

图2 我院医疗器械临床试验前审核流程

针对不良事件管理的监管体系构建意见，加强对研究者的培训，将AE与SAE内容要点上传系统，供研究者学习。设计AE及SAE的要素[14]清单：事件名称、发生时间、处理措施、随访方式、报告伦理情况及审查意见等信息。抽查监查报告、年度审查报告中AE和SAE与受试者实际发生情况的一致性， 抽查方案违背报告与实际病例的一致性。针对各项目汇总的SAE、器械缺陷事件、方案违背等情况，分析发生原因、处理方式，提出纠正措施及预防措施等。

针对受试者管理的监管体系构建意见，包括建立并完善信息系统，对受试者从筛选期开始进行追踪直至出组，系统中有随访时间窗，医技检查提醒功能。以系统作为抽查依据，检查与原始记录的一致性。而对知情同意过程进行电子化管理[15]，也将更好的避免签署不规范等现象。

针对质量控制的监管体系构建意见，根据项目具体情况制定质控计划，将质控过程中发现的共性问题进行讨论，提出解决办法、整改情况，确保记录的完整性、及时性，持续跟进整改效果，并尽早对承接项目的科室进行共性问题培训，并列入院级层面质控内容。针对个性问题做到及时发现、及时提醒，并跟踪整改结果，同时抽查质控报告的规范性。

针对财务管理的监管体系构建意见，建立分项管理机制，以项目为单位设计财务表格，包含协议打款时间及金额，借款时间及金额，还款时间及金额，并将借条、受试者检查费及补助发放表复印件留存，并及时更新费用信息，及时汇报财务状况；将临床试验协议的费用款项进行批注，或以举例形式供申办方起草参考，并签署完整的协议扫描后电子版存档，以备查阅。进一步建立信息系统，明确相关人员的经费审核权限，系统中明确借款、报销审批流程，相关人员可以通过系统实时查询。建立并完善内网中各级负责人的审核权限，提高审核效率。

针对文件管理的监管体系构建意见，实现信息化软件及硬件管理相结合，所有项目资料采用固定格式装订，且侧脊内容完整，封皮有项目编号。随时抽查目录与内容的一致性。建立并完善机构文件保存标准操作规范及相关制度。

4 结论

医疗器械临床试验机构质量监管体系构建[16]的主要任务是规范机构内部管理。有效的机构质量监管是高质量临床试验的必要条件[17]：① 建立机构各部门的职责及质量目标，强化机构内部管理，确保监管过程中的“管服”结合，发挥机构自律；② 在相关规章制度及注册指导原则的监管与指导下，不断提高机构工作人员的专业知识水平，加强机构工作人员的培训，能够掌握先进的医疗器械临床试验管理知识；③ 积极探索临床试验机构质量评价体系，研究制定科室评价指标和评价方法，进一步确定相关的量化指标；④ 建立独具我院特色的医疗器械临床试验项目信息化管理系统，在保障项目管理规范化的同时，提高项目管理的效率。最终实现机构质量监管体系的构建。