N-氨基酰基甲脒类化合物的合成研究

张 磊，张艳慧，阿不都热合曼·乌斯曼

(新疆师范大学化学化工学院，新疆 乌鲁木齐 830054)

图1 N-氨基酰基甲脒类化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of N-aminoacyl formamidines

1 实验

1.1 试剂与仪器

N-取代脲参照文献[14]方法合成；其它试剂均为市售分析纯。

XT4-100B型熔点测定仪，天津天光光学仪器有限公司；Varian Enity Inova-400MHz型核磁共振仪，美国Varian公司；1200 LC/MS型质谱仪，美国Agilent公司。

1.2 合成方法

N-氨基酰基甲脒类化合物(Ⅰa～Ⅰo) 的合成通法：在10 mL圆底烧瓶中一次加入1.5 mmol甲酰胺(Ⅲ)、3 mL二氯甲烷(DCM)、含152.3 mg(1.2 mmol)草酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌；再加入1 mmolN-取代脲(Ⅱ)，搅拌数小时；TLC跟踪反应完成后，直接加入0.33 mL(2.4 mmol)三乙胺以中和反应产生的盐酸，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇)纯化得化合物Ⅰa～Ⅰo。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物表征

N,N-二甲基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰa):白色固体,产率94%,m.p.114～116 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.51～7.48(m,2H),7.28～7.23(m,3H),7.01～6.96(m,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,139.3,128.8,122.7,118.8,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:192.10[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-氯苯基氨酰基)甲脒(Ⅰb):白色固体,产率93%,m.p.122～124 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.46(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.18(d,J=8.8 Hz,2H),3.05(s,3H),2.96(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,160.6,138.1,128.7,127.2,119.8,41.2,35.0;ESI-MS,m/z:226.09[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(3-甲基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰc):白色固体,产率95%,m.p.119～121 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(t,J=7.6 Hz,2H),6.81(d,J=8 Hz,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.30(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.0,160.5,139.2,138.6,128.6,123.5,119.3,115.8,41.2,34.9,21.5;ESI-MS,m/z:206.15[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-甲氧基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰd):白色固体,产率91%,m.p.95～96 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.48(s,1H),7.39(d,J=9.2 Hz,2H),7.13(s,1H),6.83～6.79(m,2H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),3.00(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.0,160.4,155.4,132.4,120.6,114.0,55.4,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:222.15[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(4-叔丁基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰe):白色固体,产率98%,m.p.101～103 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：8.49(s,1H),7.42(d,J=8.8 Hz,2H),7.28(d,J=8 Hz,2H),7.12(s,1H),3.08(s,3H),3.01(s,3H),1.27(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,145.5,136.6,125.6,118.6,41.1,34.9,34.2,31.3;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(3,4-二甲基苯基氨酰基)甲脒(Ⅰf):白色固体,产率96%,m.p.85～89 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.80(d,J=8 Hz,1H),6.95(t,J=7.6 Hz,2H),6.83(s,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.24～2.22(d,J=8.4 Hz,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.6,134.5,130.8,127.1,121.6,41.1,34.9,20.7,17.7;ESI-MS,m/z:220.13[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(1-萘基氨酰基)甲脒(Ⅰg):油状物,产率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.55(s,1H),8.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.95～7.81(m,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.49～7.42(m,3H),3.09(s,3H),3.06(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.6,160.8,134.0,133.9,128.6,125.9,125.7,125.6,123.9,120.7,118.4,41.1,35.0;ESI-MS,m/z:242.11[M+H]+。

N,N-二乙基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰh):白色固体,产率91%,m.p.118～119 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,2H),7.15(s,1H),7.00(t,J=8 Hz,1H),3.48(q,J=7.2 Hz,2H),3.34(q,J=7.2 Hz,2H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,159.5,139.4,128.8,122.5,118.6,46.6,40.2,14.6,12.2;ESI-MS,m/z:220.17[M+H]+。

N,N-二异丙基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰi):白色固体,产率88%,m.p.55～58 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.69(s,1H),7.52(d,J=8 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,3H),6.99(t,J=7.2 Hz,1H),4.78～4.66(m,1H),3.65～3.58(m,1H),1.29(d,J=7.8 Hz,3H),1.21(d,J=7.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.4,157.5,139.9,128.6,122.2,118.5,47.0,23.7,19.6;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。

N,N-二正丁基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰj):白色固体,产率86%,m.p.99～102 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.52(d,J=7.6 Hz,2H),7.37(bs,1H),7.26(t,J=8.0 Hz,2H),6.98(t,J=7.2 Hz,1H),3.40(t,J=7.6 Hz,2H),2.65(t,J=7.6 Hz,2H),1.59～1.52(m,4H),1.34～1.27(m,4H),0.92(t,J=7.6 Hz，6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.2,139.7,128.7,122.4,118.6,52.0,45.6,30.8,28.8,20.1,19.6,13.7,13.6;ESI-MS,m/z:276.22[M+H]+。

N-(1-哌啶基) -N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰk):白色固体,产率75%,m.p.157～162 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.31～7.26(m,3H),7.04～6.99(m,1H),3.75～3.63(m,4H),3.49～3.40(m,2H),1.67～1.60(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:159.1,139.6,128.8,122.8,118.8,66.0,51.6,43.8,25.0;ESI-MS,m/z:232.15[M+H]+。

N-(1-吗啉基)-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰl):白色固体,产率68%,m.p.156～168 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.49(d,J=8.0 Hz，2H),7.28～7.26(m,3H),3.69(t,J=5.6 Hz,5H),3.43(d,J=4 Hz,2H),1.64(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,139.4,128.8,122.8,118.8,66.9,66.0,51.6,50.0;ESI-MS,m/z:234.10[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(甲基氨酰基)甲脒(Ⅰm):白色固体,产率95%,m.p.97～99 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.40(s,1H),5.19(s,1H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.81(d,J=4.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.9,160.1,40.9,34.6,27.0;ESI-MS,m/z:130.13[M+H]+。

N,N-二甲基-N′-(苄基氨酰基)甲脒(Ⅰn):白色固体,产率85%,m.p.83～85 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.45(s,1H),7.29～7.21(m,5H),5.53(s,1H),4.43(d,J=6.0 Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.2,160.4,139.2,128.4,127.5,127.0,44.5,40.9,34.7;ESI-MS,m/z:206.11[M+H]+。

N,N-二甲基-N,N′-(二苄基氨酰基)甲脒(Ⅰo):白色固体,产率85%,m.p.96～97 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.53(s,1H),7.28～7.21(m,10H),4.73(s,2H),4.53(s,2H),3.07(s,3H),2.97(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.6,160.7,139.0,138.4,128.3,128.3,128.0,127.7,126.9,49.3,48.0,40.8,34.8;ESI-MS,m/z:296.19[M+H]+。

2.2 反应条件优化

以N-甲基脲(Ⅱm)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)作为模板底物,合成得到N-氨基酰基甲脒类化合物Ⅰm(图2)。分别考察活化剂、溶剂、反应温度及底物投料比(N-甲基脲、 DMF、活化剂的物质的量比)对反应的影响,结果见表1。

图2 N-氨基酰基甲脒类化合物Ⅰm的合成路线Fig.2 Synthetic route of N-aminoacyl formamidine Ⅰm

表1反应条件优化结果

Tab.1 Results of optimization of reaction conditions

注：溶剂用量均为3 mL,DCE为二氯乙烷，产率为分离产率。

从表1可知：(1)在以三氯甲烷为溶剂、反应温度为60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化剂)为1.0∶1.5∶1.0下进行反应,考察活化剂对反应的影响(1#～5#)。以氯化亚砜为活化剂时,产率为60%；以三氯氧磷和草酰氯为活化剂时,反应顺利进行,产率均达到80%以上；以磺酰氯为活化剂时,反应效果较差,产率仅为27%；以三氟乙酸酐为活化剂时,则根本没有发生反应。考虑到草酰氯比三氯氧磷更为绿色环保,因此，选择草酰氯为活化剂。

(2)在以草酰氯为活化剂、反应温度为60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化剂)为1.0∶1.5∶1.0下进行反应,考察溶剂对反应的影响(6#～9#)。当DMF既作为底物又作为溶剂时,产率只有10%,说明溶剂对反应影响较大；而以DCM、DCE、PhCl为溶剂时,产率均较高,尤以DCM为溶剂时的产率最高。因此,选择DCM为溶剂。

(3)在以草酰氯为活化剂、DCM为溶剂、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化剂)为1.0∶1.5∶1.0下进行反应,考察反应温度对反应的影响(9#～11#)。当反应温度从60 ℃降至40 ℃、再降至室温时,产率没有受到影响,均能达到80%。因此,选择室温为反应温度。

(4)在以草酰氯为活化剂、DCM为溶剂、室温下进行反应,考察底物投料比对反应的影响(11#～14#)。保持n(N-甲基脲)∶n(DMF)为1.0∶1.5,当活化剂占比从1.0增加到1.2时,产率提高到85%；当活化剂占比继续增加到1.5时,产率没有提高,仍然为85%；保持n(N-甲基脲)∶n(活化剂)为1.0∶1.2,当DMF占比从1.5减少到1.2时,产率降至76%；而当不添加活化剂时,则根本没有发生反应(15#)。因此,选择底物投料比为n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化剂)为1.0∶1.5∶1.2。

综上,N-甲基脲(Ⅱm)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)反应合成N-氨基酰基甲脒类化合物Ⅰm的最优反应条件为：以草酰氯为活化剂、以DCM为溶剂、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(草酰氯)为1.0∶1.5∶1.2、反应温度为室温、反应时间为1 h。

2.3 反应底物扩展

在确定了Ⅰm的最佳反应条件后,对反应底物进行了扩展：

(1)以DMF为原料,考察了不同芳香族单取代脲对反应的影响。以N-苯基脲为底物时，得到了高产率(94%)的目标化合物Ⅰa；当芳香族单取代脲的苯环上存在各种供电子或吸电子取代基(-Cl、-CH3、-OCH3、-tBu等)时，均可得到很高产率的目标化合物(Ⅰb～Ⅰf)；以空间位阻较大的N-萘基脲作为底物时，也得到产率93%的目标化合物Ⅰg。这表明,芳香族单取代脲中苯环上的取代基对反应的影响不大。

(2)考察了不同甲酰胺对反应的影响。以N-苯基脲为原料,分别与N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二异丙基甲酰胺和N,N-二丁基甲酰胺反应得到的目标化合物(Ⅰh～Ⅰj)的产率有所降低。究其原因,很可能是受空间位阻的影响,为此,选用空间位阻更大的哌啶-1-甲醛和N-甲酰基吗啉与N-苯基脲反应,但得到的目标化合物Ⅰk和Ⅰl的产率明显下降,分别为75%和68%。在最佳反应条件下,把DMF换成N,N-二甲基乙酰胺(DMA)时反应很难发生。这表明,酰胺的空间位阻对反应的影响很大。

(3)以DMF为原料,考察了脂肪族取代脲对反应的影响。选用脂肪族单取代脲N-甲基脲和N-苄基脲与DMF反应,得到的目标化合物Ⅰm和Ⅰn的产率分别为95%和85%；选用脂肪族双取代脲N,N-二苄基脲与DMF反应得到的目标化合物Ⅰo的产率为85%。这表明,脂肪族单(双)取代脲对反应的影响不大。

综上,N-取代脲的结构特点对N-氨基酰基甲脒类化合物的合成影响不是很大,而甲酰胺的空间位阻则是影响N-氨基酰基甲脒类化合物合成的主要因素。

3 结论

首次报道了N-氨基酰基甲脒类化合物的高效合成方法。以N-取代脲和甲酰胺为原料,以草酰氯为活化剂,以二氯甲烷为溶剂,在n(N-取代脲)∶n(甲酰胺)∶n(草酰氯)为1.0∶1.5∶1.2时，室温反应1～4 h可得到产率高达98%的目标化合物。该方法具有底物范围广、操作简便、反应条件温和、反应时间短、产率高等优点。