化学合成原料药中起始原料的相关要求分析

摘 要：经济发展改变的不仅仅是人们的日常物质生活，也对精神层面提出了更高的要求。健康、安全、自然等成为了人们时下生活追求的重点。生活中我们身体会出现各种各样的问题，这时人们需要通过药物治疗疾病，调节身体功能，这也让药物研究（化学合成药物、中药、中成药等）走向了全新的发展领域。利用化学合成所得原料药进行药物制剂的生产，近些年发展迅速。而起始原料作为化学合成原料药的关键原料，可以说直接决定了最终制剂药品的质量与效果，其重要性不言而喻。

关键词：化学合成;原料药;起始原料;ICH Q11

起始原料既是原料药注册申请中所需要的技术文件，同时也是药品生产管理中不可或缺的因素，它直接关系到药品的生命周期，它是药品设计、研发时的起始点。研究化学合成原料药时对起始原料的选择十分重要，直接影响到后续原料药生产的工艺路线及分析方法。

1 案例分析

本文在分析评估化学合成原料药起始原料中，主要是以ICH Q11《原料药开发与生产》为案例进行分析，简要分析化学合成原料药中起始原料的相关要求，同时结合欧盟指导原则进行阐述，证实ICH Q11指导原则要求与实际药品管控的一致性。ICH Q11中明确了原料药起始原料的相关内容，ICH Q11一直以来都是世界各国评估药品开发与注册最重要的法规参考依据，其对化学药物合成使用到的起始原料、一般试剂、溶剂、催化剂等都进行了明确定义。我们在评估确定某个化学合成药品的起始原料时，需对整个药物的合成路线以及分子结构演变过程进行详细研究，确定药物主要分子结构是哪一类，然后通过原料的结构式雷同性比较，把参与分子结构化学反应演变的物料确定为起始原料，期间还必须进行药物质量风险评估。某个药物的生产或许涉及几种甚至几十种原料，但起始原料不能局限于一种原料，例如合成抗炎抗风湿药品塞来昔布起始原料的选择，根据对已经公开的文献内容进行分析，得到了有关塞来昔布（Ⅴ，Celecoxib）的两个不同的合成方法。已知在碱性条件下，对甲基苯乙酮（Ⅰ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）进行化学反应，并且经过克莱森缩合（Claisen Condensation）可以得到1，3-二酮（Ⅱ）中间体，在得到1，3-二酮（Ⅱ）中间体后，利用磺酰胺基苯肼（Ⅲ）进行环合反应，可以在短时间内得到塞来昔布。部分人员认为仅仅将原料药的主要分子结构进行保留就可以作为最佳的选择依据，在实验过程中却忽略了如果选择以1，3-二酮（Ⅱ）作为最基本的起始原料，在药品合成以及分析过程中，仅仅需要对杂质A进行简要的控制，即满足了实验的整体需求，也能提高药品在使用中的效果。如果仅仅选择利用1，3-二酮生产药物，利用一步化学合成获得即得Celecoxib，出现的问题是由于工艺步骤过短，Celecoxib可能存在的杂质或者潜在的杂质无法清除，其清除能力会逐步下降，并不利于我国对药品质量的整体控制要求，甚至会导致药品质量逐步下降，为此不能只对成品药物进行质量的检测与控制，还需要检测起始原料的相关杂质分布情况。分析时还发现药物中存在甲基苯乙酮中的邻甲基苯乙酮（Ⅶ），无论是邻甲基苯乙酮（Ⅶ）或者是其相应的衍生物都应该除去，才能满足药品质量要求。

2 保证原料药的质量

2.1 存在的问题

以ICH Q11为指导原则进行深入分析，我们会发现国内药品注册申报资料存在以下问题，这些问题直接影响到了药品的使用效果以及药品在临床中的临床质量：第一，很多原料药在首次注册及申报时，其所拟定的工艺路线不佳或者是一步合成工艺路线。这种工艺路线并没有进行深度的探索与研究，甚至原料药在批准后出现了生产工艺变更或缩短了原工艺路线，并没有按照最初的论述内容进行生产使用，导致起始原料的选择依据出现了改变。第二，没有在申報完成后对起始原料的合成路线进行使用与结合，导致起始原料中可能存在一系列杂质无法去除，同时也没有对杂质进行相关的质量研究，导致该药品临床使用效果较差，无法满足临床医学对该药品的实际需求，甚至产品会产生其他的副作用。第三，没有对原料药有关起始原料的质量标准与分析方法进行验证，导致起始原料检测数据不准确，从而造成产品质量不稳定情况时有发生。第四，没有对起始原料供应商进行详细的审计及报告工作。起始原料供应商直接关系原料药的质量，需要明确在提交相关的采购申请报告时，是否已经与供应商签订了质量保证及变更管理的协议，起始原料的选择、质量管控在当前仍然没有引起足够的重视，导致部分原料在生产过程中出现问题，而原料药的质量也无法得到认可。起始原料是药品生产中的最重点内容，更是不可忽略的内容，如果起始原料的选择不被监管机构所接受，甚至没有得到监管机构的认可，最终产品质量将存在巨大隐患，甚至给患者带来不可估量的损失。起始原料药的选择也需要根据我国相关法律法规进行审查，重新定义什么是起始原料以及如何选择起始原料。在审查过程需要申报者将起始原料的工艺向前移，也就是说不再将起始原料作为化学合成原料药中的最初工艺，而是要将其作为整个生产工艺的中间体，要求所有的申报人员对本次药物中所涉及到的起始原料提供最详细的信息。有关起始原料的信息包括但不仅限于制备路线、制备流程、质量标准与分析方法、使用生产设备、检测设备等在药品生产中所涉及到的一系列内容。这些都需要进行分析评估，才能提高原料的使用效果。需要对生产工艺进行深度研究与评估，根据生产工艺控制原料药的质量及使用方法。需要分析原料中是否存在有机杂质、无机杂质以及元素杂质等。在当前以及今后的原料药+制剂申报过程中，应明确原料药本身与关联制剂之间存在的潜在质量影响，如果药品已经进入了临床实验，假如该药品出现了异常情况，我们需要评估是否会对药品带来负面影响，是否会给患者带来不良反应，这些都需要相应的临床数据支持。

2.2 如何解决问题

为了管理好原料药的起始原料，以ICH Q11为指导原则，需要关注到以下几点：第一，药品注册申请人是第一负责人，需要结合我国法律法规对申请人的主体责任进行分析，任何申请人都有责任、有义务对药品的研发进行深入系统的研究，并掌握该药品的临床使用效果与数据，该药品对患者的不良反应，药品研发对社会发展、经济发展以及医学发展而言都有着十分重要的作用，应对药品进行多学科、全方位的研究，才能更好地认知药品在使用时是否存在着负面影响，对药品有着科学的认知，药品的研究成果与效果才能满足临床医学的使用要求。研究药品不能为降低药品生产成本、获取经济效益为目的而忽略了药品质量所带来的负面影响，药品生产要以人们的基本利益以及为人们解决疾病痛苦作为出发点，防止由于为了获取经济利益而选择质量较差的原料或者不断降低原料的质量、改变原料本身的质量效果。药品研究需要进行风险管理分析，结合相关控制策略，进一步保证患者用药安全，如果原料药不可控的因素过多，很有可能导致患者在使用该药品时出现无法保证治疗效果甚至生命安全等一系列问题。因此需要在研发以及生产源头即起始原料时控制药品质量，需要根据申请人提交的技术资料进行评估分析，并对药品进行全面检验，防止药品中存在异常杂质，必须确认药品中存在已知的或未知的杂质。需要选择恰当的方法进行控制，合理地制定内控质量标准，考虑到原料在选择过程中可能存在的复杂性以及涵盖的实际问题，需要进行全面评估，才能确保原料药质量及使用效果，从而保证制剂质量能够满足药品使用需求。

3 结语

综上所述，探讨化学合成原料药中起始原料相关要求对药品研究以及医学发展而言都尤为重要，起始原料的选择会直接影响药品在临床使用中的应用效果，为了尽可能的提高药品质量，并且防止由于起始原料的选择错误而给患者带来的不可挽回的负面影响，做好原料药起始原料的选择与管理是药品生产必不可少的环节。

参考文献：

[1]张文志，黄顺礼.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].石化技术，2019，26（09）：183-184.

[2]龚青，仲宣惟，田洁，孙桂霞.探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求[J].中国药事，2019，33（08）：864-870.

作者简介：

古大军（1978- ），男，汉族，籍贯：江苏省盐城市，本科，中级工程师，研究方向：医药化工生产技术、质量控制。