甲胎蛋白异质体诊断原发性肝癌价值的Meta分析

栾珊 滕静 邵翠华

[摘要] 目的 采用Meta分析评价甲胎蛋白异质体（AFP-L3）诊断原发性肝癌（PHC）的价值。方法 检索Pubmed、Embase、中国知网、万方、维普等数据库中有关AFP-L3诊断PHC的相关文献，按照纳入及排除标准进行文献筛选。采用QUADAS-2评价纳入文献的偏倚风险。采用Meta Dis C1.4综合评价AFP-L3对PHC病人的诊断价值。结果 本研究共纳入14篇文献，Meta分析提示纳入文献具有非阈值效应而引起的异质性。随机效应模型分析显示合并灵敏度为0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特异度为0.91（95%CI=0.90～0.92），SROC曲线下面积（AUC）为0.907（95%CI=0.83～0.92），诊断比值比为35.79（95%CI=22.06～58.07）。结论 AFP-L3 对PHC病人的早期诊断具有较高的特异度和较大的AUC，对PHC的早期临床诊断具有一定的价值。

[关键词] 甲胎蛋白类;肝肿瘤;癌症早期检测;QUADAS-2;Meta分析

[中图分类号] R73-3;R730.4  [文献标志码] A  [文章编号] 2096-5532（2020）02-0203-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.038 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1519.007.html;2020-03-23 13：43：42

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of alpha-fetoprotein-L3 （AFP-L3） in the diagnosis of primary hepatic carcinoma （PHC） through a Meta-analysis.  Methods The databases including PubMed， Embase， CNKI， Wanfang Data， and VIP were searched for the articles on AFP-L3 in the diagnosis of PHC， and the articles were screened based on including and exclusion criteria. The QUADAS-2 tool was used to evaluate the risk of bias of included articles. Meta Dis C1.4 was used to investigate the diagnostic value of AFP-L3 in patients with PHC.  Results A total of 14 articles were included， and the meta-analysis showed that the heterogeneity of the included studies was caused by the non-threshold effect. The random effects model analysis showed a pooled sensitivity of 0.68 （95% confidence interval （CI）：0.66-0.70）， a pooled specificity of 0.91 （95%CI：0.90-0.92）， an area under the summary receiver operating characteristic curve （AUC） of 0.907 （95%CI：0.83-0.92）， and a diagnostic odds ratio of 35.79 （95%CI：22.06-58.07）.  Conclusion AFP-L3 has high specificity and AUC in the early diagnosis of PHC， and therefore， it has a certain value in the early clinical diagnosis of primary liver cancer.

[KEY WORDS] alpha-fetoproteins; liver neoplasms; early detection of cancer; QUADAS-2; Meta-analysis

在全球范圍内，原发性肝癌（PHC）是第6位最易罹患的癌症，在癌症死因中居第3位[1]。特别是在亚太地区有很高的发病率，在我国恶性肿瘤排名中，肝癌死亡率高居第2位。而PHC主要是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生恶变而引起的肿瘤。目前，甲胎蛋白异质体（AFP-L3）在PHC的前期筛查、治疗效果的评判以及预后判断等方面均具有较大的价值，但其结论不尽相同。本研究收集国内外公开发表的有关AFP-L3诊断肝脏癌症的文献，采用Meta分析来评价AFP-L3在PHC诊断中的价值，为PHC的早期临床诊断提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：公开发表的有关AFP-L3诊断PHC准确性的诊断试验;②病例组为经金标准诊断的PHC病人;③血液是唯一的研究样本标准。

1.1.2 排除标准 ①动物实验等基础性研究;②综述、会议论文、摘要、讲座、述评及病例报告;③无法提取四格表的文献;④重复发表的文献;⑤与其他血清肿瘤标志物联合诊断的文献。

1.2 文献检索策略

本次研究筛选的文献来自Pubmed、Embase、中国知网、万方、维普等数据库，时间范围是2000—2018年。其中，中文检索词为：“甲胎蛋白异质体”、“AFP-L3”、“原发性肝癌”、“肝细胞癌”、“肝癌”、“诊断”;英文检索词为“hepatocellular cacinoma”、 “HCC”、“primary hepatic carcinoma”、“PHC”、“Alpha-fetoprotein heterogeneity”、“AFP-L3”、“lens culinaris agglutinin-reactive AFP”。

1.3 资料提取

资料提取主要内容包括：标题、作者、发表年份;PHC组和对照组样本量、年龄等;真阳性（TP）、假阳性（FP）、真阴性（TN）、假阴性（FN）、AFP-L3诊断原发性肝癌诊断比值比（DOR）等。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价

本研究采用“QUADAS-2”[2]进行纳入研究的风险偏倚评价。

1.5 统计分析

采用Rev Man 5.3软件进行纳入文献的风险偏倚评价。采用Meta Dis C（1.4）进行Meta分析。首先绘制 HSROC 曲线图以判断是否为“肩臂状”，并计算 Spearman 相关系数，以分析有无阈值效应所致异质性。进一步采用卡方检验分析各研究间的统计学异质性，结合I2判断异质性的大小。若各研究间存在统计学异质性，在排除明显的临床异质性后采用随机效应模型进行合并分析;若各研究间无异质性，则采用固定效应模型进行合并分析。以Deek漏斗图检测发表偏倚。

2 结  果

2.1 文献检索及纳入研究的基本特征

中文数据库中检索到143篇相关文献，基于标题和摘要，根据纳入标准和排除标准，最终纳入11篇文献[3-13];英文数据库检索到217篇相关文献，最终纳入3篇英文文献[14-16]。检索流程及结果见图1，纳入文献的基本信息见表1。

2.2 纳入研究的风险偏倚评价

纳入文献的研究质量经QUADAS-2评价结果表明，在病例选择、待评价试验、金标准试验和病例流程进展情况等4个方面的风险评估都不尽满意，尤其是在病例选择和待评价试验两个方面风险的偏倚较大。在“病例选择”中，14篇文献均未避免病例对照研究，亦没有纳入“难以诊断”的病人，导致病例选择存在较大的风险，同时导致在临床适用性上也有很大的问题。而在“待评价试验”中，本文11篇中文文献均未介绍“待评价试验”与“金标准试验”的顺序。见图2、3。

2.3 Meta分析

2.3.1 异质性检验 灵敏度对数与（1-特异度）对数经Spearman相关分析，其相关系数为0.415，P=0.14，表明本研究不存在阈值效应。Cochran-Q=50.06，P<0.001，表明纳入文献间存在非阈值效应引起的异质性。灵敏度、特异度和DOR的I2值均大于50%，采用随机效应模型进行效应值合并。

2.3.2 诊断试验的评价指标 合并DOR=35.79（95%CI=22.06～58.07），合并AUC=0.907（95%CI=0.83～0.92），合并灵敏度=0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特异度=0.91（95%CI=0.90～0.92）。见图4～7。

2.3.3 Meta回归分析 为探讨研究间异质性的来源，本研究还做了Meta回归分析，但未发现可能的危险因素。

2.3.4 敏感性分析 逐一剔除单个研究后对剩余的研究重新进行合并分析，结果显示每剔除一项研究对合并效应量的影响均较小，表明本研究结果较稳健，分析结果可信度高。

2.3.5 发表偏倚 Deeks检验结果显示斜率Bias=-2.47，P=0.62，提示纳入研究无明显发表偏倚。

3 讨  论

目前研究表明，用于肝癌诊断的肿瘤标记物有AFP、AFP-L3、DCP、GPC3、AFU、SCCA、GP73等[17]。但是对于具体到哪一种生物标记物对于肝癌病人的筛查和预后诊断效果最好，还有待进一步研究。王寿明等[18]指出，虽然AFP是目前为止应用最为广泛的血清肿瘤标志物，在AFP≥400 μg/L时常常提示PHC，但是由于其较低的特异性以及在良性肝病中的低浓度升高导致其诊断的准确性降低。而AFP的岩藻糖基化的一种异质体AFP-L3对肝癌诊断有更高的特异性。然而，在病人AFP血清浓度较低时，AFP-L3也并不是完全可信的。到目前为止，国内尚未有关于AFP-L3诊断肝癌的文献的Meta分析。

为了更深入探讨对相关疾病筛查的意义，我们对AFP-L3诊断PHC文献进行检索和分析。结果显示，14篇文章的文献质量总体较低。有85.74%的文献提到了将AFP-L3在甲胎蛋白浓度中的比值（AFP-L3%）>10%作为肝癌诊断的一项检测指标。本文研究显示，AFP-L3特异度较高为91%，说明AFP-L3具有较强的鉴别诊断的能力。但其灵敏度为68%，并不是很高。纳入的研究间仍存在较明显的异质性。DOR是一个用来测定对疾病鉴别能力的一個指标，其值越大则识别疾病的能力越强[19]，本次的汇总DOR值为35.79，提示AFP-L对于肝癌的诊断价值较高。

SROC是一个整体指标，全面反映了灵敏度与特异度两个指标之间的非线性关系。SROC还可以通过图形和面积进行直接的比较，会使结果更加直接准确。当曲线离左上角越近，曲线下的面积越接近1，那么诊断试验的检验能力越高。本次试验的SROC曲线下的面积为0.907，表明AFP-L3对于肝癌具有较高的诊断效能。有趣的是，其中一项研究报道，AFP-L3显示阳性的PHC病人，尤其是那些门静脉侵犯、较低肿瘤分期的肝癌病人会具有一些特有的恶性的生物学特点[20]。另一项研究表明，AFP-L3也是肝癌病人预后的指标[21]，其结果显示阳性病人比阴性者术后复发率高、总的存活期短。

本研究还存在一些局限性：①研究间存在异质性，其来源未找到;②诊断临界值在不同的研究中各不相同，并且在一些研究中无法获得;③某些研究的样本量较少;④纳入文献的研究质量不是很高。

綜上所述，AFP-L3对PHC的早期诊断具有一定的价值，应用其诊断肝脏肿瘤在临床上具有可行性。但是受制于本研究存在的局限性，上述结论仍需更高质量的研究予以验证。

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（本文编辑 于国艺）