中药丹参治疗骨质疏松的作用及其机制

摘要：丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根茎，广泛用于治疗心脑血管疾病，近年来研究发现丹参可通过RANK/RANKL/OPG信号通路、FoxO/Wnt信号通路、作为组织蛋白酶K抑制剂等作用，促进骨骼的生长与愈合，预防个体骨骼的损伤和坏死，有效降低老年人或绝经期妇女骨吸收生物指标，达到治疗骨质疏松的作用。本文现就丹参及其活性成分、对骨质疏松的治疗作用及其机制研究进行综述。

关键词：丹参;骨质疏松;作用机制

中图分类号：R285.5                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.014

文章编号：1006-1959（2020）09-0044-04

Study on the Treatment of Osteoporosis with Salvia Miltiorrhiza

XIONG Yi-bo

（The 924th Hospital of the Joint Logistics Support Force of the PLA，Guilin 541001，Guangxi，China）

Abstract：Salvia miltiorrhiza is the dried root and rhizome of（Salvia miltiorrhiza Bge.），which is widely used in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. In recent years， it has been found that salvia miltiorrhiza can pass the RANK/RANKL/OPG signaling pathway， FoxO/Wnt signaling pathway As a cathepsin K inhibitor， it can promote the growth and healing of bones， prevent the damage and necrosis of individual bones， effectively reduce the biological indicators of bone resorption in elderly or menopausal women， and achieve the effect of treating osteoporosis. This article now reviews the research on salvia miltiorrhiza and its active ingredients， its therapeutic effect on osteoporosis and its mechanism.

Key words：Salvia;Osteoporosis;Mechanism of action

人类骨骼的变化始终处于一种不断更新的动态的平衡系统中，主要包括骨骼形成和骨吸收两个重要组成部分。当个体的骨吸收大于骨骼形成就会出现骨量流失，甚至是骨质脆性等现象，出现骨质疏松症状 [1，2]。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是个体身上的一种全身性慢性疾病，由于年龄的增长或某些因素的影响导致骨量减少，个体的骨结构就容易被破坏从而导致骨骼的脆性增加、骨密度逐渐降低，骨折风险逐渐增高的全身性骨骼性疾病[3，4]。该病常发生在老年人、绝经后的妇女群体中，且发病率非常高，据WHO的统计分析[5]，预计到2050年，骨质疏松患者总数将达到2.21亿。骨质疏松引起个体的不适、疼痛以及疲乏无力等症状严重降低了患者的生活質量和主观幸福感，增加患者家庭的经济负担和压力，成为一个亟待关注和解决的重要问题。丹参是我国著名的传统中药之一，其提取物具有抗氧化抗疲劳、能够显著改善微循环，防止血栓形成等多种功能，同时可以用于心悸胸闷、心肌缺血、脑梗死等风险疾病的治疗。近年来研究发现丹参既可以促进骨骼的生长与愈合，预防个体骨骼的损伤和坏死，同时能够有效降低老年人或绝经期妇女骨质疏松血中骨吸收生物指标[6]，还可以起到养心静气、调补气血等作用，在一定程度上改善股骨生物力学及血钙、骨钙的含量等，可能是预防糖皮质激素等导致骨代谢不良反应和骨质疏松的有效良药。本文现就丹参及其活性成分、对骨质疏松的治疗作用及其机制研究进行综述。

1丹参及其活性成分

丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.），经过加工后成为干燥根、根茎或提取液等，最初记载在《神农本草经》，在民间被称为“灵丹妙药”，其药性微寒，味略苦，具有祛瘀止痛、活血通经及养心静气等功效，临床上广泛用于治疗偏头痛、心悸胸闷、心绞痛、心肌梗死、中风等疾病。丹参等药品的活性化学成分主要包括脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚酸类成分。此外，随着研究技术的不断深入还发现含有多糖类物质及挥发油类成分等。脂溶性二萜醌类化学化合物中大部分的成分是丹参酮型的二萜醌类化合物，水溶性酚酸类成分则大多以丹参素为基本的单元，组成了多种多样的衍生物等，如丹参酸丙、迷迭香酸、丹酚酸 A、B 及其盐和酯化衍生物、丹酚酸 C、紫草酸二甲酯等[7]，在一定程度上具有降低血压、消肿止痛的功效。

2丹参对骨质疏松的治疗作用

2.1去势大鼠骨质疏松  大鼠双侧卵巢切除模型是骨质疏松研究中的经典模型，较好地模拟及验证了绝经后妇女由于生理原因刀子雌激素降低，从而容易发生骨质疏松症的病症。屈涛等[8]研究发现，丹参素能够提高去势大鼠的骨密度和免疫力，同时增强大鼠的生物力学性能及股骨形态学计量参数，促进大鼠血清骨形成相关因子的表达以及进一步增加成骨细胞数量等，从而提高老鼠的骨质量和活力。Liu YY等[9]研究发现，去卵巢的大鼠口服丹酚酸B 4周后，大鼠的骨密度/含量和体重显著升高;去氧吡啶啉及骨钙素等骨标志物以及IL-1β、TNF-α等炎性标志物在给药12周后呈现显著下降的趋势，而骨的生物力学稳定性显著提高。Zhang JM等[10]研究发现，丹参如果能与青蛾丸联合使用能显著增加女性子宫的湿重、增强子宫壁的厚度和韧性以及子宫内膜上皮和腺上皮等，改善骨小梁，拥有显著的雌激素受体β（ERβ）和雌激素受体α（ERα）受体激动剂活性。杨芳芳[11]研究证明，口服丹参酮ⅡA能够促进生长期大鼠骨密度的保持，提高骨骼的质量并能防治去卵巢大鼠的骨质疏松症的产生。

2.2糖皮质激素性骨质疏松  患者长期服用糖皮质激素可能会导致糖皮质激素引起的股量流失或骨质疏松症，其发病率仅仅次于绝经后妇女的骨质疏松、老年人的骨质疏松症等。杨亚军[12]研究显示，丹参素在个体体内可以通过增大BMD来发挥抵抗骨质疏松的作用，同时具有防治氧化的功能。王秉义等[13]研究表明，实验中给大鼠连续14周进行灌胃醋酸泼尼松5 mg/kg，丹参素用量为10 ml/kg时大鼠骨密度（BMD）就出现降低的现象，大鼠的骨细胞的凋亡呈现增加的趋势;连续给予丹参素治疗后，通过抑制凋亡相关蛋白 Bax、AIF、cyto-C 的表达，拮抗醋酸泼尼松诱导氧化应激所致骨质疏松大鼠中成骨细胞的凋亡，并且在体外通过活化 PI3k/Akt 通路而减少成骨细胞的凋亡，使个体的BMD呈现升高趋势。

2.3肝纤维化性骨质疏松  丹参不仅使原发性胆汁性肝硬化（PBC）的患者容易发生骨质疏松症，其它原因的肝脏疾病也可引起骨质疏松。另有研究在小鼠皮下注射40%四氯化碳花生油，第1次剂量加倍，隔5 d注射1次，连续注射6周后可能造成小鼠肝脏出现典型肝纤维化的表现，同时还可以发现小鼠肝脏出现严重损害后小鼠骨的重量和骨钙的总量及骨羟脯胺酸的含量在明显地减少，而丹参治疗组能够明显地增强个体体内骨细胞的ALP活性、进而护胃护肝及对抗骨损伤丢失作用。

2.4类风湿性关节炎致骨质疏松  丹参在类风湿性关节炎（RA）的研究中表明，在疾病发生发展和治疗修养的过程中会引起个体身体的不适及并发骨质疏松，人体内的骨矿密度减少在RA病程早期就已经显现出来，在个体抗骨质疏松的治疗过程中，在疾病早期即应给予及时地治疗和多方位加以关注。林民贵等[14]研究发现，患有类风湿性关节炎模型小鼠经丹参骨宝药物（主含丹参酚酸）治疗之后，体内的骨保护素含量明显提高、RANKL表达显著呈下降趋势，表明丹参酚酸治疗类风湿性关节炎可以使骨质疏松的病状减轻。

2.5维甲酸诱导的骨质疏松  维甲酸是维生素A的一类衍生物，是医学上用于肿瘤和银屑病等重大疾病治疗的药物，但其对人体的骨质健康具有明显负面影响，容易导致骨密度降低和骨质疏松的副作用。在维甲酸诱导下大鼠骨质疏松症的模型中表明，维甲酸造成体内生殖系统的明显损伤，从而引起个体体内雌激素水平下降，进一步容易导致骨量流失、进而导致骨质疏松的产生，这与人类绝经后骨质疏松的产生（PMOP）具有极大的相似性。雒志恒等[15]研究进一步发现，丹参酮ⅡA对维甲酸誘导致的骨质疏松大鼠，其健康状态稳步提升，且生殖系统损伤得以修复作用。

2.6其它  曹子君等[16]研究表明，精氨酸加压素联合丹参素使用，可以有效抑制骨质疏松患者的成骨细胞凋零和衰亡，同时还可以促进成骨细胞的增殖，而且效果明显优于单独干预和治疗，是值得应用的一种干预和治疗的首选方案。另有研究显示，灌注泼尼松处理对B6.MRL-Fas/J狼疮小鼠骨形成具有明显的抑制作用，经过丹参多酚酸盐治疗后能显著减弱成骨的抑制，同时这样抑制了过度活跃的骨吸收，有利于身体的健康，同时还可以恢复狼疮小鼠和经泼尼松处理过的小鼠骨量和骨的力学活力。证实丹参多酚酸盐可以作为系统性红斑狼疮相关骨丢失的治疗，是一种潜在的治疗首选药物。

3丹参治疗骨质疏松的作用机制

3.1抑制RANK/RANKL/OPG信号通路  Kwak HB等[17]研究证实，丹参酮ⅡA可以抑制RANKL诱导的c-Fos和NFATcl表达和呈现，从而抑制体内的破骨细胞分化，进而达到治疗个体骨质疏松的作用。Wang J等[18]研究表明，丹酚酸B能够抑制破脂多糖诱导的破骨细胞的形成和产生，抑制抗酒石酸磷酸酶5b，RANKL和TNF-α，c-src等的阐述，说明丹酚酸B通过抑制RANK/RANKL相关破骨细胞的形成来抑制脂多糖诱导的骨量丢失和骨骼的损伤。

3.2促进细胞增殖与成骨分化  Xu D等[19]研究显示，丹酚酸A能够显著增加经灌注泼尼松导致地骨质疏松大鼠的Ⅰ型胶原和脂蛋白脂肪酶基因表达和呈现，证明丹酚酸A可以通过刺激骨髓基质细胞成骨和抑制脂肪生成来保护骨髓免受灌注的泼尼松诱导的骨髓损伤。丹参水提液治疗组大鼠高密度脂蛋白（HDL）的含量呈现明显上升的趋势，大鼠体内的胆固醇（CH）含量变化并不明显，而且骨髓中的脂肪组织也在不断地减少，证明丹参水提液抗泼尼松性致使大鼠骨量丢失的作用可能与丹参改善脂质代谢是存在显著相关的。同时，丹参及丹参水提液治疗组的研究显示，大鼠的血浆ALP含量呈现显著升高的趋势，这也许是丹参具有促进成骨骼细胞功能的作用。

3.3抑制FoxO/Wnt信号通路  Yang YJ等[20]研究证明，灌注泼尼松14周的大鼠Kruppel-like factor 15（KLF15），peroxisome proliferator-activated receptor γ2（PPARγ2）表达和活动与益增加，从而导致脂肪细胞分化，进而抑制成骨所需的Wnt信号。丹参素通过抑制KLF15/PPARγ2/FoxO3a/Wnt通路来治疗泼尼松所导致大鼠的骨质疏松。杨亚军[12]研究证明，丹参素具有防治氧化、抗衰老和骨质疏松的作用，其可能的机制是：通过体内身体激素下调p66shc/ROS/Fox03a/caspase3信号通路来发挥抗氧化的应激作用;同时，丹参及丹参素相关化合物可以进一步直接上调经典Wnt/β-catenin/Tcf信号通路，或者通过抑制Fox03a信号通路来间接促进Wnt通路的激活、反应和活动，从而调控骨骼分化的功能和作用，同时发挥抗骨质疏松的功效。

3.4抑制组织蛋白酶K  组织蛋白酶K（Cat K）是一种破骨细胞的主要蛋白酶，其功能室专门负责降解骨中I型胶原。Panwar P等[21]研究证实，多种丹参酮在不抑制非胶原基质水解的条件下，表现出较高效的抗胶原酶活性，选择性地阻断组织蛋白酶K的胶原酶活性和能力，从而达到治疗骨质疏松的作用。

3.5激活ERK信号通路  间充质干细胞（MSCs）是一种非造血细胞物质，可以从骨骼中分离而得到，具有分化为多种其它细胞类型的能力和功效。ERK信号通路在调控MSCs分化中具有极其重要的作用，丹酚酸B通过激活ERK信号通路可以促进人体内骨髓间充质干细胞成骨[22]。

3.6其他  甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可以同时促进体内间充质干细胞向成骨细胞分化和破骨细胞的生成和繁殖。短期或间断灌注 PTH 可明显刺激体内成骨细胞介导的骨骼的形成，但是持续性的高水平PTH灌注，可能会使骨吸收大于骨形成，最终导致骨量丢失。也有研究表明，PTH 对个体骨骼形成的促進作用大于对骨吸收促进作用，但其对骨形成或骨吸收作用的调节机制是极其复杂，同时值得进一步研究探索。丹参水提物能够对抗由泼尼松引起的上述异常情况进行诊治，同时能增加骨干重和骨有机质含量[23]。降低血钙及骨钙，由此可以推测丹参水提物进一步纠正了由泼尼松引起的继发性PTH，增加导致破骨细胞功能升高而引起血钙骨钙的增加。

4总结

骨质疏松症是一种常见的发病原因呈多样化、发病机制呈复杂化的全身性疾病。目前临床上有多种不同的治疗骨质疏松的有效药物，其中大多数是以抗再吸收为主要的治疗，包括激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、狄诺塞麦和双磷酸盐等。大多数抗再吸收药物具有共同特点是抑制个体体内破骨细胞数量。但是这些药物都存在或多或少的副作用，个体不适合长期服用此类药物，如激素类药物，女性如长时间使用会增加乳腺癌的机会、增大子宫癌的风险，降钙素长时间使用甚至会出现恶心、呕吐、低血钙等不良身体反应;临床上常用的药物狄诺塞麦长时间的使用也会破坏个体内部骨重建过程，甚至会影响骨骼功能。丹参作为国内著名中药，被广泛用于治疗心脑血管等重大疾病，近年来又发现丹参可以促进个体骨骼的愈合，用于治疗骨质疏松并发症。丹参水提液、醇提液、丹参素、丹酚酸、丹参酮等通过抑制RANK/RANKL/OPG信号通路、抑制FoxO/Wnt信号通路、抑制组织蛋白酶K、激活ERK信号通路、促进细胞增殖与成骨分化、调节甲状旁腺激素等途径，对去势大鼠骨质疏松、糖皮质激素性骨质疏松、肝纤维化性骨质疏松、类风湿性关节炎致骨质疏松、维甲酸诱导的骨质疏松等骨质疏松症都具有一定的治疗作用。因此，可作为新的骨质疏松药物进行深入开发和研制。

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收稿日期：2020-01-19;修回日期：2020-03-25

编辑/肖婷婷

基金项目：广西壮族自治区桂林市科学研究与技术开发计划项目（编号：2016012702-6）

作者简介：熊义博（1984.9-），男，湖南道县人，本科，主治医师，主要从事骨质疏松等老年慢性疾病研究工作