黄芪桂枝五物汤加减对卵巢癌患者化疗引起的神经毒性防治及神经传导速度的影响

2020-06-08李东华王爱华于晶孙熙李睿

中国医学创新 2020年11期

李东华王爱华于晶孙熙李睿

【摘要】目的：探討黄芪桂枝五物汤加减防治卵巢癌化疗所致神经毒性的效果，为临床应用提供依据。方法：回顾性分析2017年7月-2019年9月于本院接受化疗的83例卵巢癌患者的临床资料，根据治疗方案的不同将其分为观察组（TP化疗方案+甲钴胺胶囊治疗，n=41）和对照组（TP化疗方案+黄芪桂枝五物汤加减治疗，n=42）。比较两组化疗期间周围神经毒性反应分级，并比较两组化疗前后正中神经、腓神经的运动神经传导速度（MNCV）与感觉神经传导速度（SNCV）。结果：化疗第3、6个周期内，观察组的周围神经毒性反应分级均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗第6个周期结束时，两组正中神经和腓神经的MNCV、SNCV均低于化疗前，但观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：黄芪桂枝五物汤加减能有效防治卵巢癌化疗所引发的周围神经毒性反应，并可保护神经传导速度。

【关键词】卵巢癌黄芪桂枝五物汤化疗神经毒性神经传导速度

Effects of Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on the Prevention and Treatment of Neurotoxicity and Nerve Conduction Velocity Induced by Chemotherapy in Ovarian Cancer Patients/LI Donghua， WANG Aihua， YU Jing， SUN Xi， LI Rui. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 0-085

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on preventing and treating neurotoxicity caused by chemotherapy for ovarian cancer， provide the basis for clinical application. Method： The clinical data of 83 patients with ovarian cancer who received chemotherapy in our hospital from July 2017 to September 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into observation group （TP chemotherapy + Mecobalamin Capsules treatment， n=41） and control group （TP chemotherapy + Huangqi Guizhi Wuwu Decoction Modified treatment， n=42）. The levels of peripheral neurotoxic reaction during chemotherapy were compared between the two groups. The motor nerve conduction velocity （MNCV） and sensory nerve conduction velocity （SNCV） of median nerve and peroneal nerve were compared before and after chemotherapy between the two groups. Result： In the third and sixth cycles of chemotherapy， the grade of peripheral neurotoxicity in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of the sixth cycle of chemotherapy， the MNCV and SNCV of median nerve and peroneal nerve in both groups were lower than those before chemotherapy， but the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction can effectively prevent and treat the peripheral neurotoxicity caused by chemotherapy of ovarian cancer， and protect the nerve conduction velocity.

[Key words] Ovarian cancer Huangqi Guizhi Wuwu Decoction Chemotherapy Neurotoxicity Nerve conduction velocity

First-authors address： Jiamusi Tumor Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.020

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，患者病死率较高。目前，TP方案是治疗卵巢癌的一线化疗方案，而该方案中的顺铂、紫杉醇两种药物具有较高的周围神经毒性，会引發明显毒副作用，危害患者的生活质量[1-2]。因此，对TP方案所致神经毒性的防治愈发受到临床关注。甲钴胺是治疗周围神经病变的常用药物，但在抑制化疗药物的神经毒性方面具有较大局限性。近年来，有研究显示中药在化疗所致神经毒性的防治中具有较高应用价值[3-4]。基于此，本研究探讨黄芪桂枝五物汤加减防治卵巢癌化疗所致神经毒性的效果，旨在为临床应用提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年7月-2019年

9月于本院接受化疗的83例卵巢癌患者的临床资料，（1）纳入标准：①参考国际妇产科联盟制定的相关标准确诊为卵巢癌[5];②采用TP方案进行化疗;③临床资料完整;④本次化疗前未接受过化疗。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤;②既往有周围神经疾病史或合并糖尿病等可引发周围神经病变的疾病;③合并重要器官功能障碍;④合并免疫系统、血液系统或神经系统疾病;⑤伴有严重的精神疾病。根据治疗方案的不同将其分为观察组（TP化疗方案+甲钴胺胶囊治疗，n=41）和对照组（TP化疗方案+黄芪桂枝五物汤加减治疗，n=42）。本研究经由本院医学伦理委员会

审批。

1.2 方法

1.2.1 对照组采用TP方案化疗。化疗第1天静滴紫杉醇注射液（生产厂家：黑龙江福和制药集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20066442）130～180 mg/m2，滴注时长为3 h;第1～3天静滴顺铂注射液（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040813）80 mg/m2。21 d为1个化疗周期，共化疗6个周期，期间根据患者状况适当给予止吐药、5-羟色胺抑制剂等药物。在此基础上，每个化疗周期的第1天给予患者甲钴胺胶囊（生产厂家：北京春风药业有限公司，批准文号：国药准字H20060828）口服，0.5 mg/次，3次/d，每个周期内连用2周。

1.2.2 观察组采用TP方案化疗，方法同对照组，在此基础上，每个化疗周期的第1天给予患者黄芪桂枝五物汤加减口服，配方为黄芪25 g，白芍12 g，桂枝12 g，大枣6枚，生姜15 g。下肢麻木者，另加牛膝8 g，木瓜10 g，杜仲10 g;上肢麻木者，另加桑枝10 g，姜黄8 g;血虚者，另加熟地10 g，当归15 g;呕吐者，另加法半夏12 g，陈皮15 g。以清水浸泡约30 min，而后煎煮成150 mL的药汁，1剂/d，每个周期内连用2周。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组化疗期间周围神经毒性反应分级，化疗期间详细记录患者皮肤痛觉、触觉与温觉等的灵敏度，皮肤的感觉异常（疼痛、麻木、冰凉、烧灼、蚁行感等）程度，腱反射等神经系统变化（如跟腱反射减低或消失）的发生状况。参考世界卫生组织（world health organization，WHO）制定的毒性标准进行化疗所致周围神经毒性反应的分级，0级：无周围神经毒性反应;1级：患者出现轻度的感觉异常，腱反射减低;2级：中度感觉异常，腱反射大幅减退;3级：无法耐受的感觉，出现功能障碍;4级：患者发生瘫痪[6]。比较两组化疗3、6个周期内的周围神经毒性反应分级。（2）比较两组化疗前后正中神经和腓神经的MNCV、SNCV，分别于化疗前1 d与化疗第6个周期结束时，采用NeuroCare-C型肌电图与诱发电位仪（上海诺诚电气）检测患者正中神经、腓神经的运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity， MNCV）与感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity， SNCV）。

1.4 统计学处理采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本

t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较对照组42例，年龄40～68岁，平均（54.02±10.24）岁;病理分型：浆液性肿瘤15例，黏液性肿瘤11例，卵巢子宫内膜样肿瘤9例，透明细胞肿瘤7例;单侧发病31例，双侧发病11例。观察组41例，年龄41～68岁，平均（54.62±10.36）岁;病理分型：浆液性肿瘤14例，黏液性肿瘤13例，卵巢子宫内膜样肿瘤8例，透明细胞肿瘤6例;单侧发病29例，双侧发病12例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组化疗期间周围神经毒性反应分级比较化疗第3、6个周期内，观察组的周围神经毒性反应分级均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组化疗前后正中神经和腓神经的MNCV、SNCV比较化疗前，两组正中神经和腓神经的MNCV、SNCV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗第6个周期结束时，两组正中神经和腓神经的MNCV、SNCV均低于化疗前，但观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

TP方案为卵巢癌一线化疗方案，化疗药物为紫杉醇+顺铂。紫杉醇属第三代抗肿瘤药物，可引发剂量依赖性的周围神经病变[7]。顺铂则为金属铂类络合物化疗药物，可积聚于背根神经节，导致神经细胞的胞核、核仁等皱缩，积聚的剂量愈多，神经毒性也愈为明显[8]。目前，西医抗神经毒性药物治疗化疗所致周围神经毒性的疗效仍有较大局限性。甲钴胺是治疗周围神经病变的常用药物，但诸多研究显示化疗中应用甲钴胺后，患者的周围神经病变发生率仍处于较高水平[9-10]。而近年来，中医对化疗所致周围神经病变疗效的研究愈发深入。季漪等[11]的研究报告指出，当归四逆汤、黄芪桂枝五物汤与桃红四物汤等中药方剂的加减均有利于减轻化疗引发的周围神经毒性。沈婕等[12]的研究也显示，黄芪桂枝五物汤有利于减轻奥沙利铂引起的周围神经毒性。目前，鲜有报告提及黄芪桂枝五物汤对卵巢癌TP方案化疗所致周围神经毒性的防治效果，而本研究结果则显示：化疗第3、6个周期内，观察组的周围神经毒性反应分级均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示黄芪桂枝五物汤能有效防治卵巢癌TP方案化疗引发的周围神经毒性。化疗第6个周期结束时，两组正中神经和腓神经的MNCV、SNCV均低于化疗前，但观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示黄芪桂枝五物汤能减轻化疗导致的神经传导速度降低症状。

祖国医学中，感觉异常、肢体麻木、运动障碍等神经病变可纳入“痹证”的范畴。《丹溪心法》认为，手足麻为气虚所致，手足木则为痰湿血瘀所致;《素问·五脏生成》认为，血凝于肤即为痹。由此可见，对神经病变的治疗应以补气活血、逐瘀通络为主。黄芪桂枝五物湯是张仲景为治“血痹”而创，方中黄芪大补元气，为君药;桂枝助阳行痹、温经通脉，白芍养血调经，为臣药;生姜降逆止呕化痰，大枣益气补中、安神养血[13-15]。TP方案化疗所致周围神经毒性反应的表现主要为肢体麻木、感觉异常等，病机为药物损害正气，气虚则血行不畅、筋脉失养、络脉瘀阻，而黄芪桂枝五物汤中诸药合用，可奏运行气血、疏通经络之效，最终使皮肤、肌肉得以濡养[16]。现代药理学也显示，黄芪可抗癌、增强造血功能;桂枝可抗炎、抗凝血;白芍可解痉、扩张血管、抑制血小板聚集;生姜可降血脂、抗血小板聚集;大枣可增强肌力、抗疲劳[17-18]。此外，加减方中，牛膝逐瘀通经、引血下行，木瓜、杜仲强筋骨，可治下肢麻木;桑枝通经络，姜黄破血行气通经，可治上肢麻木;熟地补血滋阴，当归补血活血，可治血虚;法半夏降逆止呕，陈皮理气开胃、燥湿化痰，可治呕吐[19-20]。

综上所述，黄芪桂枝五物汤加减能有效防治卵巢癌化疗所引发的周围神经毒性反应，并可保护神经传导速度。

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