腹腔镜下保胆取石术结合依泽替米贝术前口服对胆囊结石患者血清皮质醇及促肾上腺皮质激素表达的影响

徐红伟，王大军，罗羽田，王迎，王建国

（新乡医学院第一附属医院 肝胆外科，河南 新乡 453100）

胆囊结石是我国常见的一种结石症，近年来发病率逐年增加，威胁人们的身体健康，随着生活水平的提高，饮食结构高胆固醇化、生活不规律等原因造成胆囊长期处于饱合状态［1-2］。国内外学者的研究表明，胆囊结石的发病率高达10%～33%［3-4］，重视胆囊结石治疗刻不容缓。治疗胆囊结石的手术有胆囊切除术、T 管引流术和腹腔镜辅助保胆取石术等。腹腔镜微创手术是目前治疗胆囊结石的金术式，具有安全性较高、伤口较小等优势，但仍然存在因结石较大、数量较多而造成伤口较大，导致机体应激反应较高，影响患者生活质量等问题。早期学者研究表明，患者术后机体处于应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴产生兴奋，血清皮质醇（cortisol，Cor）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）含量上升，因此常在临床上被用做测定机体产生应激反应的关键指标［5-6］，依泽替米贝是一种胆固醇吸收抑制剂，通过于小肠上膜蛋白结合，抑制肠道对胆固醇的吸收，从而降低血液和肝脏中胆固醇的含量，在临床上常用来控制患者体内胆固醇的吸收，近年来，有学者发现，依泽替米贝可以明显缓解胆囊结石患者的症状，可以降低胆囊结石直径并减少其个数，因此，本文将腹腔镜取石保胆术和依泽替米贝联用，探究依泽替米贝对胆囊结石的具体疗效，并探究其对胆囊结石患者血清Cor 及ACTH 水平的影响，为临床治疗胆囊结石提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2017 年6 月至2019 年6 月收治的胆囊结石病患者共100 例，入院后均进行胆囊影像学检查，按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各50 例。观察组男15 例，女35 例；年龄34～68 岁，平均（39.35±4.68） 岁；病程0.5～2.3 个月，平均（1.37±0.42）个月；结石个数（9.72±1.68）个；结石直径（6.03±3.07）cm。对照组男17 例，女33 例；年龄33～69 岁，平均（40.72±5.73） 岁；病 程0.3～2.2 个 月，平 均（1.22±0.51）个月；结石个数（9.33±2.03）个；结石直径（5.99±2.94）cm。两组患者性别、年龄、病程、结石个数和直径等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准认可。

表1 两组患者一般资料比较

纳入标准：①彩超检查证实为胆囊结石，并符合《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见》（2018 年）［7］的诊断标准；②满足腹腔镜手术的各项指征；③无精神疾病，患者有意愿保留胆囊，被告知复发风险后也可行保胆取石术；④无其他严重疾病合并病史；⑤自愿签署知情同意书。排除标准：①术前影像学检查发现胆囊外胆道系统疾病；②对研究中涉及药物有过敏史的患者；③由于自身其他疾病无法接受手术治疗的患者；④曾有腹部手术治疗记录的患者。

1.2 治疗方法

对照组：术前口服消炎利胆片（上海雷允上药业有限公司，批准文号：国药准字Z20013198），6 片/次，每日3 次，连续口服4 周。腹腔镜和纤维胆道镜联合使用，辅助进行保胆取石术，采取气管静脉复合麻醉，患者取仰卧位，待全麻后，于剑突下3 cm 处切口，CO2填充建立气腹，压力为14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。在胸骨体下端和腋前线作操作孔，在胆囊底部位置作一结石大小的切口，操控胆道镜进入胆囊，探查胆囊内部情况后，将结石取净，确认胆囊管可反流胆液体后，将胆囊切口缝合，排出腹腔内积液并确认无其他异常后，排出CO2，关闭腹腔。

观察组：在对照组的基础上，术前加服依泽替米贝［MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd.，10 mg/片］，患者给药10 mg/次，每日1 次，4 周后停药进行和对照组方法完全相同的腹腔镜保胆取石术。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标 两组患者分别进行影像学检查，对其疗效进行评价。①痊愈：患者胆囊内结石消失，形态回复正常，腹部疼痛消失，无感染炎症等并发症；②显效：患者胆囊内结石数量减少1/3以上，或结石直径缩短＞5 mm，腹部疼痛明显减轻；③有效：患者胆囊内结石数目减少或结石直径缩小，腹部疼痛减轻；④无效：胆囊内结石无明显变化，甚至出现了感染、炎症、穿孔等并发症［8］。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/本组总例数×100%，计算两组的总有效率并记录术后对照组于观察组发生不良反应的例数。

1.3.2 结石直径与个数的观察 对照组和观察组的患者治疗前后分别进行腹部CT 检查，观察组在口服依泽替米贝治疗4 周后，加查一次CT，观察并记录患者胆囊内结石的变化。

1.3.3 血清Cor 及ACTH 的检测 分别于患者治疗前和治疗后在患者隔夜禁食12 h 后采集静脉血10 mL 左右，赛默飞离心机以3 000 r/min 的速度离心分离10 min，静置获取血清，-70℃条件下保存，采用放射免疫法对血清皮质醇Cor 及促肾上腺皮质激素ACTH 的水平进行检测，所用试剂盒来自南京信帆生物技术有限公司。

1.3.4 术后并发症 统计并比较两组患者术后可能会出现腹胀、胆绞痛、右上腹不适等并发症的发生情况，同时发生并发症时应当及时发现并给予有效治疗。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件处理实验数据。计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用配对资料t检验或独立资料t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率为高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 胆囊结石数量

治疗前，观察组和对照组患者的结石个数和直径比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组数据与治疗前比较，结石数量和直径均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组结石数量和直径低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 两组患者术后临床疗效比较

表3 两组患者胆囊结石个数及直径比较 （ ± s）

表3 两组患者胆囊结石个数及直径比较 （ ± s）

2.3 血清Cor 及ACTH 水平

治疗前两组患者间血清Cor、ACTH 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清Cor、ACTH 水平均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组Cor、ACTH 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 不良反应

观察组患者发生不良反应3 例，其中2 例呕吐，1 例头痛；对照组患者发生不良反应4 例，其中1 例呕吐，1 例头痛，2 例腹泻；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.154，P=0.695）。见表5。

表4 两组患者手术前后应激指标比较 （ ± s）

表4 两组患者手术前后应激指标比较 （ ± s）

表5 两组患者不良反应发生率比较

2.5 并发症

两组患者术后均无严重并发症发生，观察组有2 例患者术后出现腹胀，1 例胆绞痛，2 例右上腹不适；对照组有2 例患者出现腹胀，2 例胆绞痛，2 例右上腹不适；两组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.102，P=0.749）。见表6。

表6 两组患者术后并发症发生率比较

3 讨论

胆囊结石是指胆囊内结石造成胆囊管反复出现管梗阻，导致胆囊内膜受损，进而引起其功能障碍的疾病，是一种常见病，女性发病率明显高于男性，且随着年龄的增加发病率越高［8］。全国胆石症发病率调查显示：胆囊结石发病率约占80%［9］，胆囊结石最大部分为静止型，即患者无症状表现；部分患者出现胆绞痛，临床表现为胆囊炎，常见的临床症状表现为右上腹隐痛，发病率占胆囊结石患者的84%；此外可伴随黄疸、呕吐等；临床诊断时通常通过影像学检查及血常规检查确诊［10］。随着社会的发展，人们生活水平的提高和饮食结构的改变，肥胖人群和老龄化人群的增加，胆囊结石的发病率也逐年上升［11］，因此如何有效安全地治疗胆囊结石已成为临床肝胆外科研究重点。

目前临床上对于胆囊结石的治疗以口服药物溶石治疗或通过手术治疗为主，然而口服药物不能完全消除结石，且长时间服用溶石药易出现肝损害等不良反应。常规手术通过摘取胆囊或微创取石治疗，但手术创伤口大，恢复期长，且胆囊切除患者的结肠癌患病率会显著升高。对于需要进行手术的患者，腹腔镜保胆取石术具有创口较小，腹腔粘连发生率小，恢复期较短，结石清除率较高等特点，目前是治疗胆囊结石的金术式［12］；但是对于临床症状较严重，结石较大，术后应激反应较强的患者尚不能进行很好地治疗，因此寻找疗效更好的治疗方案刻不容缓。HENTZE 等［13］发现依泽替米贝可以通过与小肠囊泡上膜蛋白结合，抑制肠道对胆固醇的吸收，降低血液和肝脏中的胆固醇含量，从而降低胆汁中胆固醇饱和度，加速分泌胆汁酸，溶解胆囊结石并能预防结石的二次形成，可显著缓解胆结石患者的临床症状。本研究也对腹腔镜下保胆取石术结合术前口服依泽替米贝的治疗效果进行探讨。

本研究结果证实，腹腔镜下保胆取石术结合术前口服依泽替米贝治疗效果提升明显，可有效缓解患者临床症状，减少结石数量和直径。有研究表明［14］，胆囊结石的形成与小肠吸收胆固醇的能力密切相关，有学者发现依泽替米贝在小肠中具有胆固醇转运蛋白（Niemann-pick C1 like 1，NPC1L1）、膜联蛋白-2 和氨肽酶N（aminopeptidases N，APN）等多个作用靶点，依泽替米贝通过与这些靶点结合来阻碍肠道对胆固醇的吸收，因此推测本研究中由于患者口服依泽替米贝，降低了胆内胆固醇含量，促进了胆汁酸的分泌，从而溶解了结石，使结石直径和数量均有下降。SWINDLE 等［15］研究证实了依泽替米贝可降低肠道对胆固醇的吸收，从而降低胆囊结石的生成率和直径大小，与本研究结果一致。

赵洪［5］研究发现，HPA 轴参与控制应激反应，是导致患者术后产生免疫抑制的原因，当HPA 轴处于兴奋状态时，Cor、ACTH 的含量上升。血清Cor、ACTH 为机体受到刺激后应激释放的肾上腺皮质应激激素。当机体处于非正常生理状态时，Cor、ACTH 刺激蛋白质、脂肪分解生成氨基酸、酮类物质，通过抑制免疫T 细胞的增殖达到免疫抑制的作用。因此，Cor、ACTH 常被作为观察机体应激反应的重要指标。此外，低浓度Cor 引起的应激反应可以对创伤进行修复，是机体免疫的重要环节之一；高浓度的Cor 反而会抑制机体的抗感染能力，影响机体术后修复。因此，降低术后Cor 应激水平有助于患者身体康复，减少术后感染的可能性。笔者发现，术前两组患者Cor、ACTH 水平比较无统计学差异（P＞0.05）；连续服用4 周依泽替米贝药物后进行腹腔镜保胆取石术的观察组较单纯腹腔镜手术的对照组，应激水平反应小，这可能与术前口服依泽替米贝后，结石个数和直径减少，进行取石术时创口较小有关。刘益民等［16］研究表明，依泽替米贝能够抑制白细胞和血小板聚集，清除机体氧自由基，对胆囊内的炎症有明显的抑制作用，能够减轻患者术后应激反应，与本研究结论一致。同时本研究结果表明腹腔镜术前给予依泽替米贝进行联合治疗并未增加患者相关不良反应和术后并发症的发生，安全性较好。

综上所述，腹腔镜保胆取石术联合术前口服依泽替米贝治疗胆囊结石安全、有效，可降低机体的免疫抑制作用，机体应激反应小，患者痊愈率高，存在进一步探究的价值。